Adelmidrol, een palmitoylethanolamide-analoog, vermindert chronische ontsteking in een carrageen-granuloomodel bij ratten.

Abstract

Palmitoylethanolamide (PEA) en enkele van zijn analogen hebben een grote werkzaamheid aangetoond bij de behandeling van pijn en ontsteking. Adelmidrol - de internationale niet-eigendomsnaam (INN) van het di-amidederivaat van azelaïnezuur - is een van deze analogen. Er wordt verondersteld dat de ontstekingsremmende en pijnstillende effecten van PEA en adelmidrol, althans gedeeltelijk, worden gemedieerd door neerwaartse modulatie van mestcellen.Mestcelmediatoren die in een vroeg stadium van het ontstekingsproces vrijkomen, sturen de ontstekingsreactie tot chroniciteit aan, zoals het gebeurt bij door X-carrageenine geïnduceerde granulomateuze weefselvorming. In de huidige studie hangt de keuze om adelmidrol te testen af ​​van de fysisch-chemische eigenschappen van de verbinding, dwz het amfipatische kenmerk, waardoor het gemakkelijker oplosbaar is dan PEA. In deze studie onderzochten we het effect van adelmidrol op granuloomvorming geïnduceerd door met lambda-carrageenine gedrenkte sponsimplantatie bij ratten. Onze resultaten laten zien dat de lokale toediening van de stof die wordt bestudeerd, het gewicht en de neo-angiogenese in granulomateus weefsel significant vermindert. Het ontstekingsremmende effect was te wijten aan de modulatie van mestceldegranulatie, zoals aangetoond door histologische analyse en door de remming van de afgifte van verschillende pro-inflammatoire en pro-angiogene enzymen (bijv. INOS, chymase en metalloproteinase MMP-9), en bemiddelaars (bijv. stikstofmonoxide en TNF-alfa). De resultaten geven aan dat adelmidrol, lokaal toegediend, een potentieel therapeutisch hulpmiddel kan zijn bij het beheersen van chronische ontstekingen.

Invoering

Adelmidrol is de internationale algemene naam (INN) van een synthetisch derivaat van azelaïnezuur, een natuurlijk voorkomend verzadigd dicarbonzuur, dat wordt aangetroffen in sommige volle granen en in sporenhoeveelheden in het menselijk lichaam [1], de plasmaspiegels variëren gewoonlijk van 20 tot 80 ng / ml. Chemisch gezien is ademidrol het N, N'-bis (2-hydroxyethyl) niet-anediamide en het is een amfifiele of amfipatische verbinding, die zowel hydrofiele als hydrofobe eigenschappen bezit, die de oplosbaarheid ervan in zowel waterige als organische media bevorderen. De fysisch-chemische eigenschappen van de verbinding maken het bijzonder geschikt voor topische toepassing en een adelmidrol (2%) -emulsie heeft onlangs enig voordeel aangetoond in een pilootstudie naar milde atopische dermatitis [2]. Aangetoond is dat het effect van adelmidrol, althans gedeeltelijk, afhangt van de controle van mestcelactivering. Densitometrische en morfometrische analyses van huidbiopten van experimentele huidwonden toonden aan dat behandeling met adelmidrol leidde tot een toename van de granulaire dichtheid van mestcellen, wat duidt op een afname van hun degranulatie [3,4]. Volgens de chemische structuur en het cellulaire werkingsmechanisme behoort adelmidrol daarom tot de familie van ALIAmides (Autacoid Local Injury Antagonist Amides),i.e.vetzuuramiden, waarvan het vermeende werkingsmechanisme de neerwaartse modulatie van mestceldegranulatie is [57]. Palmitoylethanolamide (PEA) wordt beschouwd als het moedermolecuul van ALIAmides. PEA is van nature aanwezig in zowel dierlijke als plantaardige weefsels [8,9] en is in staat om zowel de cannabinoïde als de vanilloïde signaleringssystemen te versterken [10], die de afbraakroutes van endo-cannabinoïde en endovanilloïde verbindingen naar beneden reguleren [11,12]. Het exacte werkingsmechanisme van PEA is nog niet goed bekend, hoewel PEA kan interageren met peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor-α, die betrokken lijkt te zijn bij enkele van zijn ontstekingsremmende effecten [13] en met de wees G-proteïne-gekoppelde receptor GPR55 [14]. De ontstekingsremmende en pijnstillende effecten van PEA zijn herhaaldelijk gerapporteerd [1519] en wordt verondersteld te worden toegeschreven aan, althans gedeeltelijk, het vermogen om mestcelactivering en de afgifte van mestcelmediator zowelin vitro[5,20,21] enin vivo[22,23]. Mestcellen zijn zeer gespecialiseerde immuuneffectorcellen die, afhankelijk van hun korrelgehalte, kunnen worden onderverdeeld in twee subpopulaties: mucosale mestcellen die voornamelijk aanwezig zijn in het slijmvlies van de luchtwegen en het darmkanaal, en bindweefselmestcellen die bij voorkeur in de huid worden geplaatst [24]. Na ofwel klassieke immunologische IgE-afhankelijke activering of als reactie op een verscheidenheid aan stimuli [25], geven mestcellen hun opgeslagen en nieuw gesynthetiseerde mediatoren vrij, waaronder cytokines (TNF-α), histamine en pro-inflammatoire en pro-angiogene mediatoren zoals chymase, collagenase, stikstofmonoxide, IL-1 en IL-6 (voor een overzicht zien [26]). Mestcellen worden nu beschouwd als een meesterlijke speler in het bevorderen en bestendigen van chronische huidontsteking [27] en zijn recentelijk gedefinieerd als een 'centraal cellulair schakelbord van jeukende huidontsteking' [28]. We hebben aangetoond dat mestcelmediatoren, die vrijkomen in een vroeg stadium van het ontstekingsproces, een centrale rol spelen in een klassiek model van chronische ontsteking, namelijk de door λ-carrageenine geïnduceerde granuloomvorming [29]. In feite triggeren tijdens granuloom, mestcel-afgeleide vasoactieve mediatoren het angiogene proces dat essentieel is voor het behoud van weefselperfusie en voor het ondersteunen van cellulair verkeer [30]. Beidegebeurtenissen zijn strikt vereist voor de ontwikkeling van het huidgranulomateus weefsel [31]. Op basis van al deze aannames is het doel van de huidige studie om het effect van adelmidrol te evalueren, dat vanwege zijn chemische structuur vooraf is ingesteld om dermatologische pathologieën te beheersen, in een model van chronische huidontsteking ondersteund door mestcellen, iegranuloma geïnduceerd door λ-carrageenine. geweekte sponsimplantaten.

Resultaten

Effect van adelmidrol op granuloomvorming

Het implanteren van met λ-carrageenine gedrenkte sponzen op de rug van ratten veroorzaakte een significante toename van granulomateuze weefselvorming rond de spons na 96 uur.

(A) Effect van adelmidrol op door λ-carrageenine geïnduceerde granulomateuze weefselvorming. Adelmidrol werd toegediend op het moment van implantatie (t 0).

Effect van adelmidrol op leukocyteninfiltratie

Adelmidrol (15, 30, 70 mg / ml) verminderde op een significante en concentratieafhankelijke manier de infiltratie van leukocyten in het granulomateuze weefsel.

Effect van adelmidrol op pro-inflammatoire markers

Het effect van adelmidrol op twee van de meest bestudeerde pro-inflammatoire markers werd geëvalueerd. Adelmidrol (15, 30, 70 mg / ml) vertoonde een significante en concentratieafhankelijke remming van TNF-α-eiwitniveaus (respectievelijk 29, 61, 76% remming; P< 0,001)="" in="" vergelijking="" met="" carrageenine="">

Effect van adelmidrol op de productie van nitriet

Adelmidrol verminderde sterk nitriet en nitraat, stabiele metabolieten van stikstofmonoxide, beide geëvalueerd in homogenaten van granulomateus weefsel op het moment van explantatie.

Effect van adelmidrol op mestcellen

De resultaten lopen parallel met de Western blot-analyse voor beide chymase (Afb. 4C) en MMP-9 (Afb. 4D) eiwitexpressie waarvan werd vastgesteld dat ze significant en concentratieafhankelijk werden verminderd door adelmidrol.

Effect van adelmidrol op angiogenese

We bestudeerden het effect van adelmidrol op vaatvorming, geëvalueerd zowel als hemoglobine (Hb) -gehalte als expressie van CD31-eiwit, een marker van endotheelcellen.



Klik voor gedetailleerde informatie op de volgende website:

https://europepmc.org/article/pmc/pmc4496105