Effect van nicotinamide mononucleotide op hersen mitochondriale respiratoire tekortkomingen bij een relevant ziektemodel voor de ziekte van Alzheimer

Abstract

Achtergrond: Mitochondriale disfunctie is een kenmerk van neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer (AD), met morfologische en functionele afwijkingen die de elektronentransportketen en ATP-productie beperken. Een bijdragende factor van mitochondriale afwijkingen is het verlies van nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), een belangrijke cofactor bij meerdere metabole reacties. Uitputting van mitochondriale en bijgevolg cellulaire NAD (H) -niveaus door geactiveerde NAD glycohydrolasen culmineert vervolgens in bio-energetisch falen en celdood. De Novo NAD + synthese

van tryptofaan vereist een meerstaps enzymatische reactie. Een alternatieve strategie om cellulaire NAD + -niveaus te handhaven is dus om NAD + -precursors toe te dienen die het genereren via een bergingsroute vergemakkelijken. We hebben nicotinamide mononucleotide (NMN) toegediend, een NAD + voorloper van APP (swe) / PS1 (ΔE9) dubbele transgene (AD-Tg) muizen om de verbetering van mitochondriale respiratoire tekorten te beoordelen. Naast mitochondriale ademhalingsfunctie onderzochten we niveaus van mutant APP over de volledige lengte, NAD + -afhankelijke substraten (SIRT1 en CD38) in homogenaten en splijting / fusie-eiwitten (DRP1, OPA1 en MFN2) in mitochondria geïsoleerd uit de hersenen. Om veranderingen in mitochondriale morfologie te onderzoeken, werden aan NMN muizen toegediend die een fluorescent eiwit hadden gericht op neuronale mitochondriën (CaMK2a-mito / eYFP).