Effect van nicotinamide mononucleotide op hersenen mitochondriale respiratoire tekortkomingen bij een relevante ziekte van Alzheimer Murine Model-5

resultaten

Verminderde niveaus van mutant humaan Amyloid precursor-eiwit (APP) over de volledige lengte in de hersenen van met NMN behandelde transgene muizen Voorhersenen homogenaten werden beoordeeld op relatieve transgen-afgeleide APP-expressie van volledige lengte in beide APP (swe) / PS1 (ΔE9) transgeen (AD-Tg ) en niet-transgene (NTG) muizen (3 maanden). Er waren significant (p <0,05) verhoogde="" mutant="" app-niveaus="" van="" volledige="" lengte="" in="" de="" hersenhomogenaten="" van="" de="" ad-tg-muizen="" ongeacht="" de="" behandeling="" in="" vergelijking="" met="" niet-transgene=""> Er was een significante (p <0,05) afname="" (38%)="" in="" mutant="" app-niveaus="" over="" de="" volledige="" lengte="" in="" hersenhomogenaten="" van="" met="" nmn="" behandelde="" ad-tg-muizen="" in="" vergelijking="" met="" met="" ad-tg-behandelde="" muizen="" (figuur="">

Tekorten aan zuurstofconsumptie in mitochondriën in de hersenen geïsoleerd uit AD-Tg-muizen worden teruggedraaid door nicotinamide mononucleotide (NMN) In een eerdere studie hebben we vastgesteld dat door mitochondriale ADP gestimuleerde OCR van de hersenen significant tekort was bij mannelijke AD-Tg-muizen van 3 maanden oud in vergelijking met hun muizen. niet-transgene nestgenoten [14]. NAD + als cofactor voor tricarbonzuur (TCA) -cyclus en Complex I-enzymatische reacties en tekortkomingen leiden tot bio-energetische disfunctie.

De NAD + voorloper nicotinamide mononucleotide (NMN) remt zowel de afbraak van NAD + als

het verbeteren van zijn synthese [27]. Om de mogelijke relatie tussen mitochondriale respiratoire disfunctie en NAD + katabolisme te onderzoeken, kregen AD-Tg en niet-transgene (NTG) muizen (2 maanden) daarom NMN of fosfaatgebufferde zoutoplossing (PBS, vehikel). Niet-synaptische mitochondriën werden vervolgens geïsoleerd uit de voorouders van mannelijke en vrouwelijke (3 maanden) AD-Tg-muizen en hun NTG nestgenoten. Er waren geen significante verschillen in basale OCR tussen de transgene en niet-transgene muizen ongeacht de NMN-behandeling (Figuur 3, Basal). Na toevoeging van ADP om State 3-ademhaling te initiëren, hadden de met AD-Tg-vehikel behandelde muizen echter significant lagere OCR (p <0,01) in="" vergelijking="" met="" de="" ntg-dieren="" (figuur="" 3,="" adp)="" die="" onze="" vorige="" studie="" samenvatten=""> De met AD-Tg-drager behandelde muizen waren significant deficiënt (p <0,01) in="" state="" 3-ademhaling="" in="" vergelijking="" met="" de="" transgene="" muizen="" die="" nmn-behandeling="" ontvingen="" (figuur="" 3,=""> Interessant is dat de AD-Tg NMN-behandelde muizen significant verhoogde (p <0,01) ocr="" vergeleken="" met="" de="" niet-transgene="" dieren="" (figuur="" 3,=""> Na toevoeging van oligomycine die de snelheid van O2-consumptie reduceerde tot die van State 4 ° -ademhaling, was er geen significant verschil in OCR tussen de transgene en niet-transgene muizen ongeacht de behandelingsgroep (Figuur 3, Oligo). Hoewel na toevoeging van FCCP om maximale OCR te beoordelen er geen significant verschil was tussen NTG-vehikel en met AD-Tg-vehikel behandelde muizen, hadden de AD-Tg NMN-behandelde muizen de OCR significant verhoogd (p <0,01) in="" vergelijking="" met="" beide="" de="" transgene="" met="" vehikel="" behandelde="" en="" niet-transgene="" dieren="" (figuur="" 3,="">