Effect van nicotinamide mononucleotide op hersenen mitochondriale respiratoire tekortkomingen bij een relevante ziekte van Alzheimer Murine Model-9

De ziekte van Alzheimer heeft, samen met andere neurodegeneratieve ziekten, een complexe multifactoriële pathologie met bekende mitochondriale tekorten. Deze studie is de eerste die direct de verbetering van NAD + -katabolisme en veranderingen in mitochondriale morfologische dynamiek in hersenen van AD-muizen onderzoekt met behulp van de onmiddellijke voorloper nicotinamide mononucleotide (NMN) als een potentiële therapeutische verbinding. Na drie maanden hebben de goed bestudeerde chimère AD (swe) / PS1 (ΔE9) (AD-Tg) muismodellen van de mitochondriale zuurstofconsumptiesnelheid (OCR) [14] die voorafgaan aan amyloïde depositie en plaquevorming in hersenen [33]. In de huidige studie, tekortkomingen

in OCR werden met succes omgekeerd met behulp van hetzelfde muizen AD-model dat NMN werd toegediend. Bovendien verlaagde NMN niveaus van mutant APP van volledige lengte in de AD-Tg-muizen. Verder werden de effecten van NMN op normale mitochondriale morfologie onderzocht met behulp van muizen met fluorescente eiwitten gericht op neuronale mitochondriën (CaMK2a-mito / eYFP) en demonstreren mitochondriale verlenging en verminderde fragmentatie bij met NMN behandelde dieren.

Van nicotinamide (NAM) is aangetoond dat het de bloed-hersenbarrière passeert en wordt omgezet in NAD +, waardoor de cellulaire NAD + -niveaus in de hersenen worden verhoogd [34]. Verder is aangetoond dat NMN sterk is verrijkt in mitochondriën door subcellulaire fractioneringsstudies die intramitochondriale NAD + -synthese suggereren [35] en CD38 NAD + glycohydrolase kunnen remmen

activiteit [27,36]. Verschillende ziekte / letsel-modelstudies hebben NMN eerder gebruikt als een therapeutisch middel om NAD + -deficiënties te verbeteren.

Yoshino et al. [37] omgekeerde NAD + -tekorten in een diabetisch muismodel met intraperitoneale (IP) injecties met NMN (500 mg / kg lichaamsgewicht / dag gedurende 7 dagen) een hogere totale dosering in vergelijking met de huidige studie. In een apart onderzoek werden de NAD + -waarden verhoogd binnen 30 minuten na NMN-toediening (IP, 500 mg / kg lichaamsgewicht) direct na ischemie en reperfusie bij muizen

hart [9]. Verder voorkwam NMN afnamen in NAD + indien 30 minuten voorafgaand aan de belediging geïnjecteerd [9]. In een celkweekmodel van de ziekte van Parkinson bestaande uit met rotenon behandelde PC12-cellen, verminderde NMN-interventie apoptose en herstelde de intracellulaire niveaus van NAD + en ATP [11]. In de huidige studie hebben we vroege lage dosis NMN-toediening gebruikt die begon op twee maanden oud om de OCR-tekorten te voorkomen die eerder werd waargenomen bij AD-Tg-muizen van drie maanden oud [14].

Studies naar NAD + -deficiënties bij diabetes, leversteatose en veroudering hebben van oudsher de NAD + salvage pathway supplementen gebruikt: NAM of nicotinezuur (NA) [38,39]. Nicotinezuur kan binden aan de GPR109A-receptor, een G-eiwit-gekoppelde receptor die NA bindt, wat resulteert in ernstige blozen als bijwerking, waardoor het ongunstig is voor de meeste patiënten [39]. Als alternatief binden nicotinamide-riboside (NR) en NMN niet aan de GPR109A-receptor en worden ze geacht minder ongunstige bijwerkingen te hebben [39]. Verschillende onderzoeken hebben NAM en NR bekeken als mogelijke geneesmiddelen voor de ziekte van Alzheimer, hoewel geen enkele NMN heeft gebruikt. Liu et al. [40] NAM toegediend gedurende 8 maanden in drievoudige transgene AD-muizen, waarbij NAM verminderde bèta-amyloïde (Aβ) en tau-pathologieën, verhoogde NAD + -niveaus in de hersenen, verbeterde bio-energetica van de hersenen en bewaarde mitochondriale functionaliteit aantroffen. In een afzonderlijke studie, Green et al. [41] behandelde vier maanden oude drievoudige transgene AD-muizen gedurende 4 maanden, het vinden van NAM-behandeling verlaagde de tau-waarden en verbeterde cognitie. Evenzo werd, wanneer volwassen neuronen geïsoleerd uit drievoudige transgene AD-muizen van 2 of 21 maanden gedurende 15 uur met NAM werden behandeld, NADH regenererend vermogen volledig hersteld [42]. In een ander AD-ziekte muismodel, Gong et al. [43] Behandelde Tg2576-dieren met NR van 5 - 6 maanden oud tot 10 - 11 maanden oud. Met NR behandelde muizen hadden verhoogde NAD + -niveaus in de hersenen, verhoogde Peroxisome proliferator-geactiveerde receptor gamma-coactivator 1-alpha (PGC-1α), verminderde Aß en verminderde Beta-plaats APP-splitsend enzym 1 (BACE1) [43]. Onze huidige studie is het eerste rapport dat NMN in elk AD-muismodel gebruikt, waarbij ze tijdelijk worden behandeld voorafgaand aan amyloïde depositie om zich te concentreren op mitochondriale bio-energetica.