Effect van nicotinamide mononucleotide op hersenen mitochondriale respiratoire tekortkomingen bij een relevante ziekte van Alzheimer Murine Model-10

Sirtuins (SIRT 1–7) zijn klasse III histone deacetylases en NAD + afhankelijke enzymen [44]. Activatie van SIRT1 oefent voornamelijk neuroprotectieve acties uit [1] bijvoorbeeld door doeacetylering van doeleiwitten inclusief PGC-1a, waarvan is aangetoond dat het deficiënt is in menselijke AD-hersenen [45]. PGC-1α-activering leidt tot mitochondriale biogenese. In een andere studie bij APP / PS1 AD-muizen verbeterde overexpressie van SIRT1 het gedrag en verminderde Aβ [46]. In de huidige studie hadden AD-Tg-muizen de SIRT1-immunoreactiviteit aanzienlijk verhoogd in vergelijking met niet-transgene (NTG) muizen die door NMN-behandeling de totale NAD + -pools voor functionele mitochondriale energetica mogelijk hebben behouden.

Mitochondriale energetica bij met NMN behandelde dieren kan ook worden beïnvloed door dynamische efficiëntie en de balans tussen splijting en fusie. Mitochondriale fusie wordt gereguleerd door de korte en lange isovormen van het eiwit Optic atrofhy 1 (Opa1), evenals Mitofusin-eiwitten (Mfn1 en Mfn2). Lange en korte OPA1-isovormen zijn beide vereist voor fusie. Er is een vermindering van fusie en een toename van fragmentatie wanneer de lange OPA1-isovormen worden omgezet in de korte oplosbare OPA1-isovormen [47]. Dit kan het gevolg zijn van een vermindering van het mitochondriale membraanpotentieel en kan leiden tot mitofagie en cellulaire dood [47]. Mitochondriale splijting wordt gereguleerd door Dynamin-gerelateerd eiwit Drp1, specifiek door post-translationele modificaties van Drp1 [18]. Korte ronde mitochondria komen vaker voor bij disfunctionele mitochondria als gevolg van behandeling met een toxine of mtDNA-uitputting [48]. In deze studie vonden we een significante toename van P616-DRP1-immunoreactiviteit in AD-Tg-muizen mitochondria in vergelijking met met NTG en AD-Tg NMN behandelde dieren. Dit zou erop duiden dat AD-Tg-muizen mogelijk meer splijting en fragmentatie van mitochondriën hebben dan de NTG-muizen. Verder verlaagde NMN de splijting in de behandelde AD-Tg-muizen waarbij de P616-DRP1-niveaus werden teruggebracht tot die van NTG-dieren.

Om de mitochondriale morfologie duidelijker te onderzoeken, werden CA1 hippocampale coupes van CaMK2a-mito / eYFP-muizen onderzocht. Van deze bigenische muizen werd eerder vastgesteld dat ze functionele mitochondriale bio-energetica hadden vergelijkbaar met niet-transgene nestgenoten [21]. Met NMN behandelde CaMK2a-mito / eYFP-muizen hadden langere mitochondriën en verminderde fragmentatie, terwijl met vehikel behandelde muizen een groter aandeel bolvormige mitochondriën hadden, hetgeen mogelijk meer splijting aangeeft. Er waren geen verschillen in het totale mitochondriale volume en de met NMN behandelde monsters hadden iets minder mitochondriën, wat suggereert dat NMN de splijting vermindert of de fusie verhoogt. Samengenomen, verminderde de NMN-behandeling de splijting (P616-DRP1, AD-muizen) en verminderde fragmentatie (CaMK2a-mito / eYFP-muizen), hetgeen duidt op een verschuiving in dynamiek van splijting naar fusie. Deze verandering in dynamiek zou de verbetering van mitochondriale bio-energetische tekorten bij de AD-Tg-muizen die NMN kregen, kunnen verklaren.