Indirecte moleculaire doelstellingen van PEA

CB1- en CB2-receptoren

De CB1- en CB2-receptoren, vergelijkbaar met de wees-GPR55-receptor, behoren ook tot de grote familie van GPCR's (Matsuda et al., 1990; Munro et al., 1993). In de hersenen wordt de CB1-receptor vaak uitgedrukt in presynaptische terminals en dankzij deze lokalisatie remt de activering ervan meestal de afgifte van neurotransmitters (Katona et al., 1999). De CB1-receptor wordt ook aangetroffen in het perifere zenuwstelsel en in bijna alle zoogdierweefsels en -organen zoals vetweefsel, skeletspier, bot, huid, hart, lever, maagdarmkanaal, longen en mannelijke en vrouwelijke voortplantingssystemen (Pertwee, 1997) . Het is meestal gekoppeld aan Gi / o-eiwitten, waarbij de activering de adenylaatcyclase-activiteit remt met de daaropvolgende verlaging van de intracellulaire niveaus van cAMP, of de MAPK-activiteit stimuleert (Turu en Hunyady, 2010). De CB1-receptor kan echter ook worden gekoppeld aan Gs- of Gq-eiwitten (Turu en Hunyady, 2010), evenals aan andere soorten intracellulaire signalen, waaronder het PKB (Akt), fosfoinositide 3-kinase en PLC / inositol 1, 4,5-trisfosfaat / PKC (PLC ß / IP3 / PKC) routes (Gómez del Pulgar et al., 2000; Sanchez et al., 2003).

De CB2-receptor wordt grotendeels tot expressie gebracht in cellen (zoals monocyten, macrofagen, B- en T-cellen, mestcellen en keratinocyten) en perifere organen (zoals de milt, amandelen, thymusklier, gastro-intestinale tractus en huid) die een rol spelen in de immuunrespons (Izzo, 2004; Pertwee, 2007; Campora et al., 2012; Iannotti et al., 2016). In plaats daarvan is de expressie van CB2-receptoren in de hersenen erg laag en wordt met name waargenomen in geactiveerde astrocyten en microglia (Stella, 2010). Dienovereenkomstig lijkt de hoofdfunctie van de CB2-receptor de beheersing te zijn van ontstekings- en nociceptieve responsen (Whiteside et al., 2007; Basu en Dittel, 2011). Net als de CB1-receptor is de CB2-receptor ook gekoppeld aan Gi / Go-eiwitten, en als gevolg daarvan remt de activering de adenylaatcyclase-activiteit en bevordert MAPK-activiteit (Demuth en Molleman, 2006).

CB1- en CB2-receptoren zijn geen directe doelen van PEA, maar ze kunnen indirect worden geactiveerd door PEA door de bovengenoemde mechanismen van het entourage-effect (Sugiura et al., 2000; Di Marzo et al., 2001; Petrosino et al., 2010b, 2016a).

TRPV1

Het TRPV1-kanaal, ook bekend als de capsaïcine-receptor, behoort tot een onderfamilie van TRP-kanalen, d.w.z. de TRPV-kanalen, met zes transmembraandomeinen en een intramembrane lus die het vijfde en zesde transmembraandomein verbindt en het poriekanaalgebied vormt (Caterina et al., 1997). TRPV1 is een niet-selectief ionenkanaal dat doorlaatbaar is voor mono- en tweewaardige kationen (dwz Mg2 +, Ca2 +, Na +) en wordt geactiveerd door zowel fysieke als mechanische stimuli (dwz hoge temperaturen, lage pH, osmotische veranderingen) en door exogene of endogene chemische verbindingen (dwz capsaïcine, AEA, cannabinoïden) (Caterina et al., 1997; Di Marzo en De Petrocellis, 2010; Iannotti et al., 2014). TRPV1 wordt voornamelijk aangetroffen in dorsale wortelganglia en sensorische zenuwvezels van het A δ- en C-type. Het wordt echter ook tot expressie gebracht in hersenneuronen, keratinocyten en andere celtypen (Cristino et al., 2006; Starowicz et al., 2008; Petrosino et al., 2010a; Julius, 2013; Edwards, 2014). De functie van TRPV1 is afhankelijk van veranderingen in de fosforylatietoestand geïnduceerd door regulerende eiwitten, waaronder ATP, PKA, PKC, fosfoinositidebindingseiwit (PIRT) en fosfatidylinositol 4,5-bisfosfaat (PIP2) (Cortright en Szallasi, 2004; Iannotti et al. , 2016). Fosforylatie lijkt een vereiste te zijn voor de activering / sensitisatie van TRPV1, wat bijdraagt aan pijnoverdracht, ontsteking en neurotoxiciteit (Julius, 2013; Edwards, 2014; Nagy et al., 2014). Omgekeerd activeert de toename van intracellulair Ca2 + na de stimulering van TRPV1-kanalen: (a) eiwitten, zoals calmoduline, die het kanaal stabiel maken in een vergrendelde conformationele toestand; of (b) Ca2 + -afhankelijke fosfatasen, zoals calcineurine, die het TRPV1-kanaal defosforyleren en het opnieuw inactiveren (Cortright en Szallasi, 2004; Iannotti et al., 2016). Dit proces van inactivatie van TRPV1, ook bekend als ' desensibilisatie ' , draagt bij tot de pijnstillende en ontstekingsremmende werking van TRPV1-agonisten (Nagy et al., 2014; Iannotti et al., 2016).

Er zijn twee verschillende mechanismen voorgesteld voor de werking van PEA op TRPV1-kanalen. Het eerste mechanisme stelt voor dat PEA indirect TRPV1 kan activeren via het zogenaamde entourage-effect. PEA, mogelijk door allosterische effecten, is in het bijzonder in staat om AEA- of 2-Aginduced activering en desensitisatie op TRPV1-kanalen te verhogen (De Petrocellis et al., 2001; Ho et al., 2008; Petrosino et al., 2016a). Het tweede mechanisme stelt voor dat PEA indirect TRPV1-kanalen kan activeren via PPAR- α . In het bijzonder, omdat de TRPV1- en PPAR- α- antagonisten de PEA-geïnduceerde intracellulaire Ca2 + -toename remden (Ambrosino et al., 2013), werd verondersteld dat een directe biochemische interactie plaatsvond tussen de TRPV1-kanalen en PPAR- α . In feite werden in cellen gecotransfecteerd met TRPV1 en PPAR- a , de laatste receptoren gedetecteerd in TRPV1-geïmmunoprecipiteerde fracties, en PPAR- a- agonisten geactiveerd en gedesensibiliseerd nauw-geassocieerde TRPV1-kanalen (Ambrosino et al., 2014).