NAD + tussenproducten: het biologische en therapeutische potentieel van NMN en NR-1

Abstract

Onderzoek naar de biologie van NAD + is in een stroomversnelling geraakt en heeft veel kritische inzichten opgeleverd in de pathogenese van leeftijdsgebonden functionele achteruitgang en ziekten. In het bijzonder zijn twee belangrijke NAD + -tussenproducten, nicotinamide-riboside (NR) en nicotinamide-mononucleotide (NMN), de afgelopen jaren uitgebreid onderzocht. Het aanvullen van deze NAD + -tussenproducten heeft preventieve en therapeutische effecten aangetoond, die leeftijdsgebonden pathofysiologieën en ziektetoestanden verbeteren. Hoewel de farmacokinetiek en het metabolische lot van NMN en NR nog steeds intensief worden onderzocht, kunnen deze NAD + -tussenproducten verschillend gedrag vertonen en hun lot lijkt afhankelijk te zijn van de weefselverdeling en expressieniveaus van NAD + biosynthetische enzymen, nucleotidasen en vermoedelijke transporters voor elk. Er is een uitgebreid concept voorgesteld dat NAD + -metabolisme verbindt met de controle van veroudering en levensduur bij zoogdieren, en het stadium is nu ingesteld om te testen of deze opwindende preklinische resultaten kunnen worden vertaald om de menselijke gezondheid te verbeteren.

Invoering

De afgelopen jaren is de belangstelling voor de biologie van nicotinamide adenine dinucleotide (NAD +) toegenomen. Dit werd gedeeltelijk aangedreven door de ontdekkingen dat twee tussenproducten van NAD + biosynthese, nicotinamide riboside (NR) en nicotinamide mononucleotide (NMN), de NAD + -concentratie in verschillende weefsels effectief verhogen, in veel gevallen met gunstige of therapeutische effecten. Het doel van deze beoordeling is een samenvatting van de recente vooruitgang bij het begrijpen van de NAD + -biologie, met een focus op de effecten van deze twee moleculen.

NAD + werd oorspronkelijk ontdekt door Harden en Young in 1906 als een factor die de gistingsnelheid in gistextracten kon verbeteren (Harden, 1906). In de daaropvolgende jaren werd vastgesteld dat NAD + een nucleotide was van von Euler-Chelpin en een rol speelde in redoxreacties door Warburg (Berger et al., 2004). Elvehjem heeft aangetoond dat nicotinamide canine pellagra (een ziekte met NAD + -deficiëntie) kan voorkomen door bij te dragen aan NAD + biosynthese (Elvehjem, 1949), wat leidt tot de uiteindelijke aanwijzing van de klassieke NAD + precursors nicotinamide en nicotinezuur als "vitamine B3". Sinds de erkenning van NAD + (en de gerelateerde NADP +) als hoofdrolspelers in het cellulair metabolisme, zijn er twee afzonderlijke gelegenheden geweest waarbij het aantal publicaties, waaronder de term "nicotinamide adenine dinucleotide" binnen een relatief korte periode verdubbelde. De eerste vond plaats vlak nadat Chambon, Weill en Mandel hun historische paper uit 1963 publiceerden en rapporteerden dat nicotinamide mononucleotide (NMN) een nieuw DNA-afhankelijk polyadenylzuur synthetiserend nucleair enzym activeerde (Chambon et al., 1963). Hun bevindingen leidden tot een reeks fenomenale ontdekkingen van poly-ADP-ribose en poly-ADP-ribose-polymerasen (PARP's). Gedurende deze periode begonnen Hayaishi en zijn collega's de NAD + biosynthetische route van tryptofaan door een ander NAD + tussenproduct, nicotinezuurmononucleotide, bij zoogdieren te onthullen (Ikeda et al., 1965). Gholson stelde ook het concept voor van een actieve omzetcyclus van NAD + in 1966, waarbij "een belangrijke, maar nog onbekende, functie" van NAD + in het cellulair metabolisme werd voorspeld (Gholson, 1966). In 1976 leverden Rechsteiner en zijn collega's overtuigend bewijs voor een snelle NAD + -omzet en bevestigden ze dat "het waarschijnlijk is dat NAD in eukaryotische cellen naast de klassieke cytoplasmatische rol bij oxidatie en reductie nog een andere belangrijke functie heeft" (Rechsteiner et al., 1976). Dit was een opwindend tijdperk in NAD + -biologisch onderzoek, meer dan een decennium vol kritische ontdekkingen. De opheldering van deze "andere belangrijke functie" van NAD + moest worden afgewacht tot 1989 en daarna 2000. In 1989 ontdekten Lee en zijn collega's een nieuwe NAD + metaboliet, cyclische ADP-ribose, na incubatie van NAD + met ei-egelextracten van zee-egels (Lee et al., 1989). Het verantwoordelijke enzym, ADP-ribosylcyclase, werd eerst in 1991 in Aplysia gevonden (Lee en Aarhus, 1991) en vervolgens in zoogdieren als CD38 (States et al., 1992). De tweede verdubbeling van artikelen op NAD + vond plaats tussen 2000 en heden. In 2000 hebben Guarente en Imai de kritische ontdekking gedaan dat gist SIR2 (stille informatieregulator 2) en een muisortholoog SIRT1 NAD + -afhankelijke eiwitdeacetylase-activiteit bezitten, waardoor nieuwe belangen in NAD + biologie worden opgewekt (Imai et al., 2000). Humaan nicotinamide / nicotinezuurmononucleotide adenylyltransferase (NMNAT), een belangrijk NAD + biosynthetisch enzym waarvan de activiteit oorspronkelijk werd gerapporteerd in 1952, werd uiteindelijk geïsoleerd en volledig gekarakteriseerd in 2001 (Schweiger et al., 2001). Na deze ontdekkingen werd nicotinamide fosforibosyltransferase (NAMPT), het snelheidsbeperkende enzym dat NAD + biosynthese initieert uit nicotinamide bij zoogdieren, ook geïsoleerd en gekarakteriseerd (Revollo et al., 2004; Rongvaux et al., 2002). Bovendien bleek nicotinamide riboside, een ander belangrijk NAD + tussenproduct, in 2004 te zijn opgenomen in NAD + via nicotinamide riboside kinases (NRK's) door Bieganowski en Brenner (Bieganowski en Brenner, 2004). In deze vroege 21e eeuw, bijna een halve eeuw na de eerste golf van enthousiasme voor de NAD + biologie, bevinden we ons nu in een ander opwindend tijdperk van dit klassieke, maar opnieuw bezochte wetenschapsgebied.

Als gevolg van dergelijke snelle vooruitgang in het veld, zijn er al een aantal uitstekende overzichtsartikelen over de algemene NAD + biologie en de relevantie ervan voor ziekten (Belenky et al., 2007; Canto et al., 2015; Chini et al., 2016; Fang et al., 2017; Imai en Guarente, 2014; Katsyuba en Auwerx, 2017; Verdin, 2015; Yang en Sauve, 2016). Daarom zullen we ons in dit overzichtsartikel vooral richten op de biologie van twee belangrijke NAD + -tussenproducten, NMN en NR, in een in vivo context. Zoals hierboven vermeld, zijn deze twee NAD + -tussenproducten al lang bekend en worden ze gevonden in een breed scala van onze dagelijkse voedingsmiddelen, zoals groenten, fruit en vlees (Figuur 1A) (Mills et al., 2016). Interessant is dat recente studies zowel bij micromolaire concentraties in humane als koemelk hebben gedocumenteerd (Bieganowski en Brenner, 2004; Ummarino et al., 2017). Het is echter relatief recent dat het belang en het potentieel van deze NAD + -tussenproducten uitgebreid is onderzocht in verschillende knaagdiermodellen. Bovendien suggereert het verzamelen van bewijs dat NAD + -niveaus met de leeftijd op systemisch niveau dalen in verschillende organismen, waaronder knaagdieren en mensen, wat bijdraagt aan de ontwikkeling van vele leeftijdsgebonden pathofysiologieën (Canto et al., 2015; Imai en Guarente, 2014; Verdin, 2015). Daarom is er een toenemende belangstelling voor het gebruik van NAD + -tussenproducten als effectieve interventies om bepaalde aspecten van leeftijdsgebonden functionele achteruitgang te verbeteren of zelfs te voorkomen. In dit overzichtsartikel zullen we eerst de huidige kennis over deze twee NAD + -tussenproducten samenvatten, inclusief hun farmacokinetische en farmacologische kenmerken. We zullen ook het fysiologische belang van deze NAD + tussenproducten in zoogdiersystemen en hun toepassingen voor veroudering en ziekte bespreken.

NMN-GIHI


Open in een apart venster

Figuur 1

NAD + tussenproducten, biosynthetische enzymen en stroomafwaartse mediatoren

(A) Nicotinamide mononucleotide (NMN) en nicotinamide riboside (NR) zijn natuurlijke verbindingen die de NAD + biosynthese effectief verbeteren en gezondheidsvoordelen hebben. Bij zoogdieren wordt NMN gesynthetiseerd uit nicotinamide door het snelheidsbeperkende enzym nicotinamide fosforibosyltransferase (NAMPT). NMN wordt ook gesynthetiseerd uit NR via een NR-kinase (NRK) -gemedieerde fosforyleringsreactie. NMN wordt vervolgens omgezet in NAD + door NMN adenylyltransferasen (NMNAT's).

(B) NAMPT heeft twee verschillende vormen: intracellulair en extracellulair NAMPT (respectievelijk iNAMPT en eNAMPT). iNAMPT is aanwezig in het cytoplasma en de kern. eNAMPT wordt uitgescheiden door meerdere celtypen, waaronder adipocyten en immuuncellen. eNAMPT is volledig actief als een NAD + biosynthetisch enzym dat in staat is de generatie van NMN te katalyseren, terwijl ook is gemeld dat het een rol speelt als een inflammatoire cytokine die onafhankelijk is van katalytische activiteit. Nicotinezuurfosforibosyltransferase (NaPRT) katalyseert de eerste stap in de Preiss-Handler-route, die nicotinezuur omzet in NAD +, en de novo-synthese uit tryptofaan vindt plaats via een complexe reeks stappen die eindigen met de conversie van nicotinezuuradenine-dinucleotide (NaAD +) naar NAD + door glutamine-afhankelijke NAD + synthase. NRK1 en NRK2 zetten NR om naar NMN, waarop vervolgens kan worden gehandeld door NMNAT1–3. NMNAT1 is uitsluitend nucleair. Het is gemeld dat NMNAT2 zich in het Golgi-complex en de synaptische blaasjes lokaliseert en wordt voornamelijk tot expressie gebracht in neuronen. NMNAT3 is het enige NAD + biosynthetische enzym waarvan is aangetoond dat het gelokaliseerd is in de mitochondriale matrix, behalve in erytrocyten waar het tot expressie wordt gebracht in het cytosol. NAD + wordt verbruikt door NAD + -afhankelijke enzymen, zoals poly-ADP-ribose-polymerasen (PARP's), sirtuins, CD38 / 157 en andere NAD + glycohydrolasen en redoxreactie.

Onvoltooid, wordt vervolgd

Artikel uit https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5842119/