Nieuwe doelen in pijn, niet-neuronale cellen en de rol van Palmitoyletha-nolamide

Afdeling Farmacologie en Toxicologie, Universiteit van Witten / Herdecke, Duitsland

Samenvatting: Aanhoudende pijn bij neuropathische aandoeningen is vaak tamelijk ongevoelig voor conventionele pijnstillende therapie, waarbij de meeste patiënten op zijn best slechts gedeeltelijke verlichting van de symptomen krijgen. De tendens bestaat nog steeds om deze complexe pijnen te behandelen met maximaal één of een combinatie van twee pijnstillers. Gezien de complexe aard van de onderliggende pathogenese, slaagt deze aanpak er meestal wel in om een zinvolle verbetering te produceren. Nieuwe doelen zijn daarom hard nodig. In dit opzicht komen niet-neuronale cellen - in het bijzonder glia en mestcellen - naar voren als nieuwe doelen voor de behandeling van neuropathische pijn. Er bestaat een uitgebreide preklinische database waaruit blijkt dat het van nature voorkomende vetzuuramide palmitoylethanolamide een ontstekingsremmende activiteit heeft en dat klinische onderzoeken die de werkzaamheid en veiligheid van palmitoylethanolamide bij neuropathische pijn beoordelen, succesvol zijn gebleken bij het genereren van proof-of-concept voor de behandeling bij de mens. Hier zal ik saillant preklinisch en klinisch bewijsmateriaal ter ondersteuning van niet-neuronale cellen beschouwen als levensvatbare doelen in de behandeling van neuropathische pijn. Dit zal worden gevolgd door een bespreking van recente proof-of-concept klinische onderzoeken die de werkzaamheid en veiligheid aantonen van palmi- toylethanolamide bij de behandeling van verschillende neuropathische pijntoestanden.

Sleutelwoorden: Nieuwe doelen, pijn, niet-neuronale cellen, palmitoylethanolamide.

OPSTAND VAN EEN MEERVOUDIGE THERAPIE VOOR PIJN

De farmacotherapie van pijn evolueert van een stapsgewijze benadering naar een multimodale therapie die, naar ik meen, bestemd is om het kenmerk te worden van hoe we neuropathische pijn in de toekomst behandelen. De literatuur biedt momenteel echter weinig aanwijzingen voor een geschikt behandelingsregime. De huidige focus blijft op de modulatie van functies van het zenuwstelsel zelf, in het bijzonder ionkanalen, zonder rekening te houden met andere spelers - glia, mestcellen en andere cellen die immuun zijn voor het immuunsysteem. Dit is jammer, want de belangrijkste spelers in de pathogenese van chronische neuropathische pijn zijn waarschijnlijk deze niet-neuronale cellen.

Over het algemeen is er een hiërarchie van behandelingen voor neuropathische pijn die artsen meestal zullen volgen, vaak beginnend met monotherapie en toenemende tot maximaal getolereerde dosis. Wanneer een hoge dosis monotherapie bewijst dat onvoldoende of onverdraagbare bijwerkingen een optimale pijnbeheersing voorkomen, volgen hierna combinaties van verschillende farmacologische verbindingen. Dit laatste kan bestaan uit het combineren van serotonine-noradrenaline-opname-remmers, tricyclische antidepressiva, anticonvulsiva, opioïden, natuurlijke en synthetische derivaten van cannabis, endocanabinoïden en lokale pijnstillers. [7-10]

De meeste klinische studies zijn uitgevoerd bij pijnlijke polyneuropathie geassocieerd met diabetes, gevolgd door postherpetische neuralgie. Studies naar andere typen neuropathische pijn, zoals pijn bij chronische idiopathische axonale polyneuropa thy, door chemotherapie geïnduceerde pijn en centrale neuropathische pijn

zoals bij beroerte en multiple sclerose (MS) zijn zeldzaam; nog zeldzamer zijn onderzoeken naar spinale pijnsyndromen.

DE STATISCHE AARD VAN DE ANALGETISCHE THERA-PEUGE EFFICIËNTIE

Hoewel ons begrip van neuropathische pijngenererende mechanismen sindsdien aanzienlijk is verbeterd

In 2000 was er geen overeenkomstige verbetering in de werkzaamheid van de behandeling. Opiaten en geneesmiddelen zoals amitriptyline blijven onovertroffen als therapeutica.

Finnerup et al., Evalueerden de 69 gerandomiseerde gecontroleerde studies gepubliceerd in de afgelopen 5 jaar en vergeleken deze met de 105 trials gepubliceerd in de voorgaande 39 jaar. Hun conclusie was intrigerend: er is geen echte verbetering in de behandeling van neuropathische pijn bereikt, en recente klinische onderzoeken van oudere analgetica lijken zelfs een toename te vertonen van de aantallen die nodig zijn om te behandelen (NNT) 1.

Deze auteurs hebben tot nu toe alle voltooide klinische onderzoeken verder geanalyseerd om negatieve onderzoeken en publicatiebias te identificeren. Naast de gepubliceerde studies presenteerde hun database een proef met onderzoek van gabapentine 3600 mg, die pijnlijke polyneuropathie verlichtte met een NNT van 7,0 (4,3-20), evenals vier positieve en drie negatieve onderzoeken met pregabaline, waarbij een gecombineerde NNT van 9,5 werd onthuld. (6,8-16,0). De observaties impliceren dat de cijfers die het vaakst worden aangehaald op NNT's van analgetica gebrekkig zijn; deze pijnstillers kunnen zelfs minder effectief zijn dan eerder werd gedacht. Dit feit, samen met

de relatief hoge aantallen die nodig zijn om te schaden2, maakt dat iemand die op dit gebied werkt vrij bescheiden is

Het is duidelijk, vooral voor wetenschappers die werkzaam zijn op het gebied van targeting op geneesmiddelen, dat de meeste, zo niet bijna alle huidige analgetica één ding gemeen hebben: targets zijn meestal ionkanalen of oppervlakte-receptoren van neuronen. [13-15] In dit opzicht zijn niet-neuronale cellen en nucleaire receptoren zoals peroxomeome proliferator-geactiveerde receptoren (PPAR's) naar voren gekomen als belangrijke doelen in een verscheidenheid van pijntoestanden. In deze korte bespreking zullen we enkele aspecten bespreken in dit opkomende gebied met betrekking tot niet-neurale doelwitten bij chronische en neuropathische pijn.

 

NIET-NEURONALE CELLEN ALS NIEUWE DOELEN VOOR NEUROPATHISCHE PIJN

Vandaag is er goed bewijs dat de belangrijkste spelers in de pathogenese van chronische neuropathische pijn hoogstwaarschijnlijk niet-neuronale cellen zijn. Van mestcellen is bijvoorbeeld bekend dat ze een oorzakelijke rol spelen bij de ontwikkeling van hyperalgesie na zenuwbeschadiging, en hun pathogene betrokkenheid is ook aangetoond bij chronische lage rugpijn, viscerale of bekkenpijn, [21 en migraine . Bovendien activeert mestceldegranulatie duidelijke trigemino-cervicale en lumbosacrale pijnpaden en wekt wijd verspreide tactiele pijnovergevoeligheid op. Samen met glia, en vooral microglia waarvan bekend is dat ze functioneel interageren met mestcellen, worden deze immuunceltypen nu beschouwd als de sleutel tot de verschijnselen van centrale en perifere sensibilisatie. .

Garrison et al., Waren de eersten die aantoonden dat na een unilaterale ligatie van nerveuze ischiadicus unilateraal spinale glia geactiveerd, gezwollen en een nieuw fenotype van geactiveerde glia geïnduceerd was. Deze waarneming werd snel gevolgd door vergelijkbare bevindingen in verschillende andere onderzoeken. Perifere zenuwletsels induceren een laaggradige ontsteking in de dorsale hoorns van het ruggenmerg en langs de pijnpaden naar de thalamus en verder naar de pariëtale cortex, als gevolg van de activatie van Schwann-cellen, gliacellen (vooral microglia), en de productie van cytokines en andere inflammatoire mediatoren in het PNS en het CZS. Deze neuro-inflammatoire activiteit leidt tot de consolidatie van de opwindingsverschijnselen, de centrale en perifere sensibilisatie. [39] Schwann-cellen, glia, microglia en astocyten spelen daarom een centrale rol in de pathogenese van neuropathische en chronische pijn. Gliopathische pijn of asteropathische pijn kan zelfs nieuwe synoniemen voor neuropathische pijn worden. Er zijn gegevens ter ondersteuning van chronische pijnsyndromen, zoals reumatoïde artritis en fibromyalgie, die ook verband houden met glia-celactivering.

Interessant is dat ook doorbraakpijn (dat wil zeggen, de voorbijgaande verergering van pijn die een patiënt met relatief stabiele en gereguleerde basislijnpijn ervaart) de hypothese is dat deze, tenminste gedeeltelijk, te wijten is aan glia hyperreactiviteit.

In een recent keurmerkpapier door Ohara et al., De term

'gliopathische pijn' is inderdaad bedacht. Glia, astrocyten en andere immunocompetente cellen beïnvloeden direct de neurotransmissie tussen twee neuronen en de recent geïntroduceerde terminologie 'pentapartiete synaps' geeft de grote invloed aan van deze niet-neuronale cellen op neurotransmissie. [46, 47] Glia-modulerende geneesmiddelen zullen daarom een nieuwe klasse van analgetica worden, die ons farmacotherapeutisch specialisatiecentrum versterken. [3,44, 48, 49] Het eerste prototype is al beschikbaar voor menselijk gebruik. Het is het endogene vetzuur- aminozuur palmitoylethanolamide (PEA) en in meer dan 20 klinisch onderzoek zijn de werkzaamheid en veiligheid van deze stof gedocumenteerd en later in dit artikel besproken. Zo is proof-of-principle (POP) voor niet-neuronale cellen als doelwitten bij neuropathische pijn vastgesteld. Omdat veel van deze klinische onderzoeken in het Italiaans of in het Spaans zijn gepubliceerd en de Engelstalige gemeenschap dit belangrijke nieuwe hoofdstuk in de behandeling van chronische pijn misschien heeft gemist, richten we ons nu op de endogene niet-neuronale celmodulator PEA.

PEA - EEN ENDOGEEN ANALGESIC EN MODU- LATOR VAN GLIA EN MAST CELLEN

PEA is een van nature voorkomend vetzuuramide dat tot de klasse van endocannabinoïden behoort, waaronder anandamide, oleoylethanolamide, stearoylethanolamide en lauroylethanolamide.

Amidevlekken zoals PEA zijn wijd verspreid in de natuur, in een variëteit aan planten-, ongewervelde en zoogdierweefsels.

PEA is beschikbaar in sommige Europese landen (Italië, Spanje, Nederland, en sinds 2011 ook in Duitsland) voor de behandeling van chronische pijn en chronische ontsteking, als dieetvoeding voor medische doeleinden (Normast TM).

PEA trok voor het eerst de aandacht in 1957, met zijn isolatie van sojabonen, pinda's en eigeel en identificatie van ontstekingsremmende activiteit [53]. PEA wordt op afroep geproduceerd en accumuleert lokaal tijdens verschillende ontstekings- en pijnstoornissen, bijv. Darmontsteking, [54] chronische migraine, [55] neuropathische pijn, [56, 57] cerebrale ischemie [58] en MS. [59] Toename van PEA-locale niveaus wordt zonder meer beschouwd als een beschermende en pro-homeostatische rol. [60] PEA heeft ontstekingsremmende en anti-hyperalgetische effecten in verschillende diermodellen van ontsteking en pijn [60, 61] en er is gesuggereerd om te functioneren als een endogene regulator van nociceptie.

Sinds het eerste artikel over PEA werd geïndexeerd in Pumed in 1968 zijn bijna 300 vermeldingen verschenen, onder het sleutelwoord 'palmitoylethanolamide'. In de jaren 1990 werd de relatie tussen anandamide en PEA voor het eerst beschreven, met een groeiend inzicht in de functie van de endocannabinoïden zoals oleamide, 2-lineoylglycerol, 2-palmitoylglycerol en onderzoek naar hun vermogen om pijngevoeligheid en -ontsteking te moduleren. In de loop van deze onderzoeken bleek dat PEA op een dosisafhankelijke manier pijngedrag kon verminderen dat in muispijnmodellen werd opgewekt en hyperactiviteit van mestcellen neerwaarts reguleren.

Mestcellen zijn immunocompetente cellen die vaak in de nabijheid van sensorische zenuwuiteinden worden aangetroffen. Hun degranulatie (dat wil zeggen de afgifte van tientallen bioactieve mediatoren opgeslagen in intracellulaire granules) kan het nociceptieve signaal versterken, waardoor perifere mestcellen worden beschouwd als pro-inflammatoir en pro-nociceptief. Mastcellen bijvoorbeeld synthetiseren, slaan op en geven zenuwgroeifactor vrij, die zelf ontsteking en sensibilisatie van de perifere uiteinden van sensorische neuronen produceert. Mastcellen worden ook aangetroffen in de spinale dura, de thalamus en de dura-mer. Het is denkbaar dat PEA een nieuwe therapeutische benadering voor migraine kan zijn, omdat meningeale nociceptoren lokaal kunnen worden geactiveerd door een neuroimmune interactie met residente mastcellen die de dura mater bevolken. Menselijke mestcellen geven een breed scala aan mediatoren af, wat mogelijk de oorzaak is van de de brede betrokkenheid van mestcellen bij fysiologische en pathofysiologische functies en ziekten. Mastcel modulatie door PEA kan dus relevant zijn voor stoornissen zoals blaaspijn, bekken, pijn, ischiaspijn, hoofdpijn, posturale pijn, prostaatpijn en mannelijke onvruchtbaarheid, chronisch regionaal pijnsyndroom (CRPS), brandend mondsyndroom en mast celactivatiesyndroom, onder anderen.

Er zijn inderdaad talrijke voorbeelden van PEA-downmodulatie van mestcellen in vitro en in vivo, resulterend in verminderde afgifte van verschillende bioactieve mediatoren (dwz hista- mine, tumornecrosefactor-alfa, prostaglandinen, zenuwgroeifactor, serotonine). [81-84] Dit leverde op zijn beurt klinische effecten op, zoals pijnverlichting en een betere motorische functie na ruggenmergletsel.

Bovendien beschermt PEA microgliale cellen tegen excito-toxiciteit, Microglia bezit de machinerie om te synthetiseren en te hydrolyseren. PEA.PEA is in staat om het microgliale gedrag te beheersen en microgliale hyperactivatie in het ruggenmerg te herstellen tijdens experimentele neuropathische pijn, wat wijst op gerichte gliale effecten van PEA in het CZS van chronische pijn-getroffen onderwerpen.

BELANGRIJKSTE DOEL VAN PEA: PPAR-α

PEA-mechanisme (s) van actie is nog steeds een kwestie van discussie, hoewel het lijkt alsof het antinociceptieve effect wordt gemedieerd door meerdere mechanismen (dwz multimodaal werkingsmechanisme). Membraanreceptoren (dwz cannabinoïdenreceptoren), nucleaire receptoren (ie PPAR), neuroste- oxidesynthese, mastcel-downmodulatie en regeling van microgliale activatie zijn allemaal veronderstelde werkingsmechanismen van PEA. Deze kunnen naast elkaar bestaan, afhankelijk van de fysiologische en pathofysiologische omstandigheden.

Een afzonderlijk effect, het zogenaamde entourage-effect, is gebruikt om PEA biologische activiteiten uit te leggen. Hoewel PEA-affiniteit voor cannabinoïde CB1- en CB2-receptoren erg laag is, worden de antinocicepieve effecten ervan voorkomen door de cannabinoïdreceptorantagonisten. Dus wanneer het over PEA gaat, verdient het nu de voorkeur om de term "cannabimimeticumverbinding" of "indirecte endocannabinoïde" te gebruiken.

Hoewel PEA affiniteit heeft voor andere PPAR-isovormen, G-gekoppelde receptoren, nieuwe cannabinoïde-receptoren en ontvangers GPR55 en GPR119 met een onbekende functie, kan PPAR-α het belangrijkste biologische doelwit van PEA zijn.

PEA verhoogt PPAR-α in een model van ruggemergschade. In dit letselmodel wordt PPAR-α neerwaarts gereguleerd, wat resulteert in activering van ontstekingscascades die leiden tot weefselvernietiging. PPAR-a-activering door PEA remt deze schadelijke cascades. Delta9-tetrahydrocannabinol heeft ook neuroprotectieve eigenschappen, hoogstwaarschijnlijk via een PPAR-α werkingsmechanisme. PEA opwaartse regulatie van PPAR-α resulteert in een verminderde output van inflammatoire mediatoren zoals


tumornecrosefactor-α en interleukinen, waardoor de rol van PEA als modulator van ontsteking en pijn wordt ondersteund. Activering van PPAR-α is neuroprotectief en, algemener cytoprotectief in een aantal diermodellen. PEA vermindert ook neurologische afwijkingen in een spinaal trauma model, via reductie van mestcelinfiltratie en activering.

Het concept van lipide N-acylethanolamines zoals PEA dat op een autocoïde manier werkt om de celactivatie te controleren, werd voor het eerst voorgesteld door de Nobelprijswinnaar Rita Levi- Montalcini in 1993, met de afkorting ALIA (Autocoïd Local Injury Antagonism). Onder deze nomen - klonterlipideamiden zoals PEA worden geclassificeerd als ALIAmides, zijnde automots (regulerende moleculen) die plaatselijk worden geproduceerd en lokaal werken. In deze zin worden prostaglandinen ook geclassificeerd als autocoïden. In het geval van ALIAmide worden deze autocoïden gesynthetiseerd als reactie op een verwonding of ontsteking, om een dergelijke pathologie tegen te gaan. In de periode 1993-2011 zijn er talloze publicaties verschenen over de modulerende effecten van PEA op mestcellen.

PEA-affiniteit voor PPAR-α, gekoppeld aan de wijdverbreide aanwezigheid van deze receptor in CNS-microglia en astrocyten (die een sleutelrol spelen in de liquidatieverschijnselen, op basis van perifere en centrale sensitisatie, biedt een sterke onderliggende reden voor PEA-toepassing in de behandeling neuropathische pijn Verder presteerde PEA beter in de zogenaamde geforceerde zwemtest bij muizen in vergelijking met het antidepressivum fluoxetine PEA ontstekingsremmende werking tegengegaan reactieve astrogliose geïnduceerd door beta-amyloïde peptide in een knaagdiermodel dat relevant is voor neurodegeneratie waarschijnlijk via PPAR-α.In PEA-modellen met beroerte-, MS- en andere CNS-trauma's vertoonden neuroprotectieve eigenschappen. Op klinisch niveau, bijvoorbeeld in Italië, hebben neurologen dit preklinisch bewijs gebruikt als de impuls om patiënten te behandelen die lijden aan een verschillende aandoeningen, van MS tot neuropathische pijn.

PEA: HET KLINISCHE PERSPECTIEF

Klinisch onderzoek naar PEA begon in de jaren zestig en zeventig, vooral in Tsjechië. [117-121] PEA, in die tijd onder de merknaam 'Impulsin' was geïndiceerd voor de preventie van griep- en luchtwegaandoeningen en versterking van het immuunsysteem. Vele jaren zijn inmiddels verstreken, met PEA vervolgens onderzocht in verschillende pijntoestanden: diabetische neuropathie, carpaaltunnelsyndroom, dentale en temporo- mandibulaire gewrichtspijn, arthritische, postherpetische en chemotherapeutische geïnduceerde neuropathische pijn. Hieronder beschrijven we gegevens van een aantal klinische pijnonderzoeken bij de mens. De belangrijkste resultaten zijn uiteengezet in Tabel 1 en zijn besproken door Keppel Hesselink. Over het algemeen zijn meer dan 2000 patiënten met succes behandeld met PEA en zijn er geen bijwerkingen gerapporteerd in een van de onderzoeken.

Effect van PEA op centrale en perifere neuropathische pijn

Een belangrijke doseringsproef werd in Italië uitgevoerd door Guida en collega's. Deze auteurs voerden een placebo-gecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie uit bij 636 patiënten met lumbosciatische pijn (hernia en zenuwwortelcompressie), met een gemiddelde visuele analoge pijnschaal


Tabel 1. Analgetisch effect van PEA op chronische pijn: overzicht van klinische onderzoeken.

Indicatie en proefontwerp

Aantal

Patiënten

PEA-dosering

Belangrijkste resultaten

Ref

Perifere neuropathische pijn

Heuppijn

Dubbelblind, gerandomiseerd, twee doses PEA versus placebo

636

1e arm: 300 mg / die x 3 weken

2e arm: 300 mg / bid voor weken

Aanzienlijke afname van pijn

VAS (van 7 tot 2)

[123]

Heuppijn

Dubbelblind, gerandomiseerd, twee doses PEA versus placebo

111

1e arm: 300 mg / dag gedurende 3 weken

2e arm: 300 mg / bid voor weken

Aanzienlijke afname van de behandelduur met ontstekingsremmende en pijnstillende geneesmiddelen

[142]

Pudendal neuralgie

Casusrapport

1

300 mg / tid geleidelijk afnemend tot 300 mg / dag gedurende 1 jaar

Resolutie van chronische bekkenpijn

[124]

Diabetische neuropathische pijn

Open

30

300 mg / bid gedurende 60 dagen

Aanzienlijke vermindering van pijn, verbranding, paresthesie en gevoelloosheid

[125]

Postoperatieve pijn (chirurgische uitrekking van getroffen onderste derde kiezen)

Enkelblinde, gerandomiseerde, gespleten mond

30

300 mg / bid gedurende 6 dagen vóór en 9 dagen na de operatie

Aanzienlijke vermindering van pijnintensiteit

[126]

TMJ-pijn veroorzaakt door artrose

Dubbel blind gerandomiseerd versus

NSAID's

24

300 mg 's morgens +

600 mg 's avonds gedurende 7 dagen; gevolgd door

300 mg / bieden gedurende 7 dagen

Vs ibupfofen (600 mg / tid gedurende 14 dagen)

Aanzienlijke afname van pijn op VAS (van 7 tot 0,7) een significant betere maximale mondopening vergeleken met ibuprofen.

[127]

Diabetische neuropathiepijn geassocieerd met carpaaltunnelsyndroom

Groepsgestuurde, gerandomiseerde, PEA-behandeling versus standaardzorg

50

600 mg / bid voor 60 dagen

Aanzienlijke verlichting van pijn. Aanzienlijke verbetering van neurofysiologische parameters

[131]

Carpaaltunnelsyndroom bij dia- betische patiënten

Groepsgecontroleerde, gerandomiseerde versus niet-behandelde patiënten

40

600 mg / bid voor 60 dagen

Aanzienlijke vermindering van pijn en functionele status.

Aanzienlijke verbetering neurofysiologische parameters

[132]

Pijn geassocieerd met carpaaltunnelsyndroom

Groep-gecontroleerde, gerandomiseerde, twee doses PEA versus niet-behandelde patiënten

26

1e arm: 300 mg / bieden gedurende 30 dagen

2e arm: 600 mg / bid gedurende 30 dagen

Significante dosisafhankelijke vermindering van pijn en verbetering van neurofysiologische parameters in vergelijking met controlegroep.

[133]

Neuropatische pijn

Open

27

300 mg / bieden gedurende 3 weken gevolgd door

300 mg / dag gedurende 4 weken

Aanzienlijke vermindering van pijn en verbetering van elektrofysiologische parameters

[134]

Onderrug pijn

Open (combinatietherapie)

20

600 mg / bieden gedurende 30 dagen

+

oxycodon (zie tekst voor dosering)

Aanzienlijke afname van pijn

VAS (van 7 tot 2.5)

[136]


Tabel 1. vervolg ...

Indicatie en proefontwerp

Aantal

Patiënten

PEA-dosering

Belangrijkste resultaten

Ref

Neuropathische chronische pijn (dia- betische neuropathie en postherpetische neuralgie)

Open (combinatietherapie)

30

Combinatie van pre-gabaline + PEA 600 mg bid gedurende 45 dagen

+

pregabaline (zie tekst voor dosering)

Aanzienlijke afname van pijn

VAS, van 7.6 tot 1.8

[137]

Verschillende pijntoestanden (zie tekst)

Open (combinatietherapie)

517

600 mg / bid gedurende 3 weken, gevolgd door 600 mg / dag gedurende 4 weken

+

Pregabaline en oxycodon

(zie tekst)

61% afname van gemiddelde pijnscore op

Numerieke beoordelingsschaal

[138]

Onderrug pijn

Open (combinatietherapie) Gecontroleerd (alleen PEA + standaardanalysegroep versus standaard analgetica)

81

600 mg / bid gedurende 3 weken gevolgd door

600 mg / dag gedurende 4 weken

+/-

Standaard pijnstillers (zie tekst)

Aanzienlijke vermindering van pijnintensiteit in de PEA-groep vergeleken met de controlegroep

[139]

Diabetische neuropathische pijn

Groepgecontroleerd: combinatie van PEA + Pregabaline versus Pre-gabaline

74

600 mg / bid gedurende 10 dagen gevolgd door

600 mg / dag sterven gedurende 20 dagen gevolgd door

300 mg / dag sterven gedurende 30 dagen

Aanzienlijk hogere responspercentages (dwz <60% afname="" van="" de="" pijnscore)="" in="" de="" combinatietherapie="" groep="" vergeleken="" met="" de="" pre-gabaline="" alleen="">

[140]

Heuppijn

Groep-gecontroleerde, gerandomiseerde, combinatie van PEA + standaard analgetische therapieën versus standaard analgetische therapieën

85

300 mg / bieden gedurende 30 dagen

Aanzienlijke opluchting

van pijn (scoorde zowel op VAS en Oswestry Lage rugpijn Schaal) in de PEA-groep in vergelijking met de analgetische groep.

[141]

Centrale neuropathische pijn

Neuropathische pijn en spasticiteit bij patiënten na een beroerte

Open, gecontroleerde PEA + Fysio () versus groep behandeld met alleen Fysiother)

20

600 mg / bid gedurende 60 dagen gevolgd door

600 mg / dag sterven gedurende 30 dagen

Aanzienlijke afname van pijn en spasticiteit

[128]

Neuropathische pijn geassocieerd met multiple sclerose

Open

20

300 mg / bid gedurende 60 dagen

Aanzienlijke afname van neuropathische pijn

[129]

Chronische bekkenpijn

Chronische bekkenpijn geassocieerd met endometriose / dysmenorroe / interstitiële cystitis

Open

25

200 mg / tid (+ polydatin

20 mg / dag) gedurende 40 dagen

Aanzienlijke pijnvermindering

VAS (van 6.8 tot 1.7).

Aanzienlijke daling van het gebruik van

NSAID's.

[143]

Primaire dysmenorroe bij adolescenten

Open

20

400 mg / bid (+ polydatin

40mg / bid)

voor 6 maanden

70% afname van bekkenpijn

[144]

Chronische bekkenpijn en dyspariëteiten geassocieerd met endometriose

Open (case-serie)

4

200 mg / bid (+ polydatin

20 mg / bid) gedurende 3 maanden

Aanzienlijke afname van bekkenpijn. Aanzienlijke afname van dyspareunie. Aanzienlijke vermindering van het gebruik van

analgetica.

[145]


Tabel 1. vervolg ...

Indicatie en proefontwerp

Aantal

Patiënten

PEA-dosering

Belangrijkste resultaten

Ref

Chronische bekkenpijn geassocieerd met endometriose

Dubbelblinde, gerandomiseerde parallellegroep, placebogecontroleerd

61

400mg / tid (+ 40mg / tid polydatin) voor

3 maanden

vs

celecoxib 200 mg / bid voor

7 opeenvolgende dagen

Aanzienlijke afname van chronische bekkenpijn, dysmenorroe en dyspariëteit in de PEA-groep in vergelijking met de placebogroep

[146]

Afkortingen: bid, bis in die = tweemaal daags; sterven, dagelijks; NSAID's, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen; tid, ter in die = driemaal daags; TMJ, temporomandibulair gewricht; VAS, visuele analoge pijnschaal ..

(VAS) pijnscore bij aanvang van 6.5. De studie bestond uit drie armen: placebo, PEA 300 mg / dag en PEA 600 mg / dag. De resultaten na 3 weken behandeling: placebo, afname van pijn van gemiddelde VAS 6,5 naar VAS 4,5; 300 mg PEA,

6,5 tot 3,5 5; 600 mg PEA, 7,1 voor VAS 2.1. PEA bij de lagere dosis (300 mg) was significant beter in vergelijking met placebo, en PEA met een hogere dosis (600 mg) was significant beter vergeleken met de lagere dosis en met placebo. Er zijn geen relevante bijwerkingen gemeld. In de YouTube en Prezi die aan dit document zijn toegevoegd, worden verdere details over de studieresultaten gepresenteerd en besproken.

Interessant genoeg is onlangs een casusrapport gepubliceerd over een 40-jarige gezonde man met pudendal neuralgie (waarschijnlijk secundair aan zenuwcompressie). De patiënt, die zijn pijn aanvankelijk op 8 op het 0-10 VAS beoordeelde, ervoer een significante verbetering van neuralgie en bijbehorende symptomen op PEA, tot 900 mg / dag. [124]

De resultaten van een open studie uitgevoerd bij 30 patiënten die lijden aan diabetische neuropathie werden onlangs gepresenteerd op het 2011 Congres van de European Shock Society. [125] Oraal toegediend PEA (300 mg / tweemaal daags gedurende 60 dagen) verminderde de klinische sensorische symptomen (p <0,001) significant,="" zoals="" gescoord="" door="" het="" michigan="" neuropathy="" screening="" instrument,="" total="" symptom="" score="" en="" neuropathic="" pain="" symptom=""> Met name de PEA-behandeling verminderde de ernst en frequentie van pijn, verbranding, paresthesie en gevoelloosheid aanzienlijk. Bovendien toonde de studie duidelijk aan dat het analgetische effect zich al 30 dagen na het begin van de behandeling manifesteerde, progressief toenam in de tijd en werd gehandhaafd 1 maand na de stopzetting van de behandeling [125].

PEA verminderde pijn na chirurgische extractie van getroffen onderste derde kiezen. Een gerandomiseerd, enkelblind onderzoek met split-mouth werd uitgevoerd bij 30 patiënten tussen 18 en 30 jaar die een lagere derde molaire extractie nodig hadden. Patiënten onderwierpen bilaterale extracties in een willekeurige volgorde, waarbij één extractie werd uitgevoerd onder behandeling met PEA (300 mg / tweemaal daags gedurende 15 dagen). Perceived postoperatieve pijn, zoals gemeten op VAS, was significant lager met PEA-behandeling in vergelijking met controle (p <0,05)>

PEA was gunstig bij osteoartritische (OA) pijn (die samen als gemengde pijn wordt beschouwd, dat wil zeggen als combinatie van nociceptieve en neuropathische componenten), waar het significant beter presteerde dan een klassiek niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel. In deze studie was een dubbelblinde, gerandomiseerde, door een groep gecontroleerde studie


uitgevoerd bij 24 patiënten die lijden aan temporomandibulair gewricht OA en verdeeld in twee groepen: één (n = 12) behandeld met PEA (300 mg 's morgens plus 600 mg' s avonds voor

7 dagen, gevolgd door 300 mg / tweemaal daags gedurende 7 dagen); de tweede (n = 12) ontving ibuprofen (600 mg / driemaal daags gedurende twee weken). Spontane pijn (op VAS) en maximale mondopening werden geregistreerd en beide hadden significant betere resultaten in de met PEA behandelde groep vergeleken met de ibuprofen-groep [127].

Twintig patiënten na een CVA, lijden aan pijn en ledematen spasticiteit (dwz hemiparese, hemiplagie, paraparese) ontvingen alleen revalidatie of revalidatietherapie en PEA (600 mg / tweemaal daags gedurende 8 weken, gevolgd door 600 mg / sid voor 4 adjuvante patiënten). weken). De resultaten van deze blinde, gerandomiseerde, groepgecontroleerde studie toonden aan dat PEA-behandeling niet alleen de pijnintensiteit verminderde (zoals gemeten met VAS), maar ook verminderde spasticiteit zoals gemeten met een gemodificeerde Ashworth-schaal. Het verschil tussen de twee behandelingsgroepen was statistisch significant (p <> Er zijn geen bijwerkingen gemeld [128].

Een verdere studie naar het effect van PEA op centrale neuropathische pijn werd uitgevoerd bij 20 patiënten (leeftijd 38-75 jaar) met MS en met neuropathische pijn van de onderste ledematen, gekenmerkt door dysesthesie en allo-dynie, paresthesie, krampen. pijn en brandende voeten. Pijnzwaarte werd geëvalueerd door middel van VAS en was significant verminderd bij 14 van de 20 patiënten (p = 0,001) na een behandeling van 2 maanden met PEA 600 mg / dag [129].

Ten slotte is het interessant om op te merken dat in een open observationele studie, uitgevoerd bij 8 patiënten met postherpetische neuralgie in het gezicht, een topisch preparaat met PEA (tweemaal daagse toediening aan de aangetaste plaats gedurende twee tot vier weken) met succes gecontroleerde postherpetische pijn veroorzaakte . Vijf patiënten (62,5%) ervoeren een gemiddelde pijnvermindering op VAS van 87,8%. De therapie werd door alle patiënten goed verdragen, zonder onaangename sensaties of ongunstige gebeurtenissen [130].

Effect van PEA op elektrofysiologische veranderingen in neuropathische patiënten

Naast klinische symptomen (zoals pijn, spasticiteit) verbeterden ook elektrofysiologische tekorten onder PEA-behandeling. Een door een groep gecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek werd uitgevoerd bij 50 diabetespatiënten die lijden aan carpaletunnelsyndroom met matige pijn [131]. De controlegroep (standaardverzorging, n = 25) werd getest tegen PEA (600 mg / tweemaal daags, n = 25). EEN

significante verbetering in pijn bij eindpunt in de PEA-behandelde groep vergeleken met de controlegroep werd genoteerd (p

0,0001). Bovendien verbeterden de neurofysiologische parameters beoordeeld (sensorische geleidingssnelheid en zenuw distale motorlatentie) met PEA-behandeling. Geen relevante neveneffecten werden gedocumenteerd.

In een meer recent onderzoek uit dezelfde groep [132] werden 40 diabetische patiënten met milde tot matige carpale tunnelsyndroom oraal behandeld met PEA (600 mg / tweemaal daags voor

2 maanden). Deze patiënten vertoonden een significante afname van de ernst van de pijn, de ernst van de ernst van de symptomen en de functionele status (de Boston Carpal Tunnel Questionnaire) en elektrofysiologische parameters, al 1 maand na het begin van de PEA-behandeling.

Een ander gerandomiseerd, groepgecontroleerd onderzoek met patiënten met carpaal tunnelsyndroom en duidelijke neurofysiologische afwijkingen en pijn werd uitgevoerd met een ontwerp met drie armen: controle (geen behandeling tijdens de onderzoeksperiode, n = 12), PEA (300 mg / tweemaal daags, n = 6), PEA 300 mg / vier maal daags (n = 8). Er was een significante verbetering in neurofysiologische parameters (distale motorlatentie) in beide dosisarmen, waarbij de hogere dosis effectiever was [133]. Verder was er een klinisch relevante afname van pijn en minder tekenen van Tinel in behandelingsgroepen 30 dagen later. Er zijn geen relevante neveneffecten opgemerkt [133].

In een eerste open onderzoek onder 27 patiënten met pijnlijke neuropathie die geneesmiddelen naïef waren of niet reageerden op andere geneesmiddelen, leek PEA (300 mg / tweemaal daags gedurende 3 weken, gevolgd door 300 mg / dag gedurende 4 weken) de zenuwfunctie te verbeteren en verminderen neuropathische pijn. In deze studie werd pijn beoordeeld op een 11-punts numerieke beoordelingsschaal, terwijl de zenuwfunctie werd beoordeeld door zenuwgeleiding (voor niet-nociceptieve vezels) of laser-opgewekte potentialen (voor nociceptieve vezels). PEA-behandeling verhoogde de amplitude van sural en ulnaire sensorische zenuwactiepotentialen en verlaagde de gemiddelde pijnscore. Na de behandeling was de sensorische index (dwz de gemiddelde waarde van de afferente pathway-gerelateerde neurale responsen) hoger in vergelijking met die bij de uitgangssituatie. Alle resultaten bereikten statistische significantie (p <0,05)>

Ten slotte beoordeelde deze groep onderzoekers het effect van PEA op pijn en zenuwfunctie bij patiënten met door chemotherapie geïnduceerde pijnlijke neuropathie [135]. Twintig patiënten ondergingen dagelijks thalidomide (50-200 mg) en bortezomib (1,3 mg / m2 tweemaal per week) voor de ziekte van Kahler (multipel myeloom). Chemotherapeutic agent- induced neurotoxicity, evidenced as neuropathic pain devel- opment and nerve function decline, occurred during the first

3 months. Treatment with PEA (300 mg/twice daily) was carried out between months 3-5. Patients entering the study all suffered from neuropathic pain, and scored at least 4 on Bouhassira's DN4 screening tool for neuropathic pain. All patients were evaluated before and after the two-month treatment with PEA. Parameters measured by blinded ob- servers were: (i) pain and warmth thresholds; (ii) motor and sensory nerve fibre function; (iii) laser-evoked potentials.

Nerve conduction studies consisted of sensory nerve ac- tion potentials from sural and ulnar nerves, as well as com- pound motor action potentials from peroneal and ulnar nerves.


Pain as measured on the VAS decreased from 4.5 ± 1.2 to

3.4 ± 1.0. All neurophysiologic measures-assessing Aα, Aß, and Aò fibre functionality significantly improved compared to baseline, while all patient continued their borte- zomib/thalidomide therapy (P < 0.05).="" none="" of="" the="" variables,="" however,="" returned="" to="" normal.="" had="" the="" patients="" not="" been="" treated,="" nerve="" function="" would="" have="" deteriorated="" further="" and="" pain="" increased,="" making="" it="" necessary="" to="" stop="" or="" reduce="" chemo-="" therapy.="">

Although a placebo effect might play a role in the reduction of pain-intensity, the changes in neurophysiologic measures indicate that PEA exerted a neuroprotective effect on myeli- nated nerve fibers. Without dose-reduction of chemotherapy one would not expect an improvement between months 3 and 5. On the contrary, further deterioration would be ex- pected.[135] The authors concluded: “ PEA, possibly by moderating mast cell hyperactivity, relieved conduction blocks secondary to endoneural edema. In a severe condition such as painful neuropathy associated with multiple mye- loma and chemotherapy, a safe substance such as PEA pro- vides significant restoration of nerve function”[135].

PEA May Synergize with Classical Analgesic Drugs

A number of clinical trials have described a synergistic action between PEA and other analgesics, eg opiates and antiepileptic drugs used for neuropathic pain. The first ex- ample is the report by Desio, [136] who conducted an open study in 20 patients suffering from chronic pain and unre- sponsive to a variety of analgesics. In particular, patients suffered from low back pain secondary to collapsed verte- brae, lumbar spinal stenosis syndrome and slipped discs. Treatment regime was as follows: oxycodone daily (5 mg) for 5 days, followed by 5 mg/twice daily for 25 days; in ad- dition, PEA (600 mg) was given twice daily for 30 days. Pain score decreased from a mean of VAS 7 at entry to mean VAS 2.5 at day 30 (p<0.001). moreover,="" pain="" was="" observed="">

to decrease as early as the 10th day of treatment, and was

maximally reduced at the end of treatment (day 30). No ad- verse events and no drug-drug interactions were observed.

In a further trial by the same author, PEA was success- fully associated to pregabalin in a 45-day treatment of 30 patients suffering from chronic pain due to diabetic neuropa- thy or postherpetic neuralgia. [137] The treatment regimen was as follows: PEA (600 mg/twice daily) for the whole study duration, associated with pregabalin 75 mg/twice daily for 10 days, followed by a daily dose of 75 mg in the morn- ing plus 150 mg in the evening for the next 10 days; then

150 mg/twice daily for a further 10 days, and finally 200

mg/twice daily for the remaining 15 days. The severity of pain, as measured using VAS, significantly decreased during the duration of the study (45 days), from 7.9 to 1.8 (p<0.0001).>

A preliminary report on chronic pain due to different conditions also showed that patients benefited from PEA as an adjunct to classical analgesic drugs. The study was per- formed on 517 patients, suffering from radiculopathy and/or osteoarthritis (64.6%), failed back surgery syndrome (12.77%), postherpetic neuralgia (5.8%), diabetic neuropathy (4.64%), oncologic pain (3.29%), or other pain states (eg, trigeminal neuralgia, post-traumatic neuropathy; 8.9%). PEA (600 mg/twice daily for 21 days followed by 600 mg/day for a further 30 days) was added to a fixed dose of pregabalin and oxycodone hydrochloride. Pain was scored at the begin- ning and end of treatment (51 days) by means of a Numeric Rating Scale. A 61.1% mean decrease of pain was recorded [138].

The efficacy of PEA as part of a multimodal analgesic therapy in patients with low back pain was presented at the Naples Pain Conference in 2010 [139]. Eighty-one patients were divided in two groups: the first group (n=41) received PEA (600 mg/twice daily for 21 days followed by 600 mg/day for the remaining 30 days) on top of standard anal- gesics (pregabalin, gabapentin, amitriptyline, duloxetine); the second group received standard analgesics only. At day

51 (endpoint) PEA-treated patients had less pain compared to standard care (p<0.05). no="" side="" effects="" or="" drug-drug="" inter-="" actions="" were="" observed.="">

More recently, data on the synergism of PEA combined with pregabalin were presented at the 34th AISD Congress by Adiletta and coworkers [140]. The authors performed an open study on 74 patients suffering from diabetic neuro- pathic pain divided in two groups: pregabalin monotherapy

(titrated up to 600 mg/day) or pregabalin with added PEA at

a decreasing dose from 600 mg/twice daily to 300 mg/day. Pain severity was evaluated by means of Brief Pain Inven- tory; the response to treatment was considered to be at least a

60% decrease in pain score. There was a significantly higher rate of response to pregabalin plus PEA compared to pre- gabalin only (73% responders versus 40%) p<0.01. no="" side="" effects="" or="" interactions="" were="" observed.="" [140]="">

In a group-controlled, randomized study performed on 85 patients suffering from lumbosciatic pain, a 30-day treatment associating PEA (600 mg/day) to standard analgesic therapy was statistically better in relieving pain than the same dura- tion treatment with analgesics alone. This was true for pain evaluations with either VAS or the Oswestry Low Back Pain Scale [141].

Lastly, a randomized, double-blind study, performed us- ing the same design and dose regimen as Guida and collabo- rators [123] showed a statistically significant decrease (p<0.05) in="" the="" duration="" of="" treatment="" with="" anti-inflammatory="" and/or="" analgesic="" drugs="" in="" the="" pea-treated="" group="" compared="" to="" the="" placebo="" group="" [142].="">

Overall, these results suggest that PEA may exert a spar- ing effect on drugs classically used in chronic pain manage- ment.

Effect of PEA on Visceral Pain

The results presented so far clearly illustrate that PEA benefits somatic pain, from neuropathic to postoperative and mixed pain. Interestingly, also chronic pelvic pain, ie vis- ceral pain, has been shown to respond to PEA. In particular, when combined with polydatin (ie the natural glucoside of resveratrol with anti-inflammatory and antioxidant effects), in the ratio 10:1, PEA exerted an important relief of pelvic pain.

In an open study of 25 female patients suffering from endometriosis (n=15), interstitial cystitis (n=6) and dysme- norrhea (n=4) a 60 day-treatment with PEA (200 mg/3 times a day) plus polydatin (20 mg/3 times a day) resulted in a significant decrease of pain, with a VAS score reduction


from 6.8 (before treatment) to 3.2 (after 30 days) and 1.7 (after 60 days - study end). Moreover, the combined use of non-steroidal anti-inflammatory drugs significantly de- creased [143].

A further preliminary study on the effect of PEA on dysmenorrhea was presented at the Pediatric and Adolescent Gynecology Congress 2010 [144]. Twenty adolescent girls were found to benefit from PEA + polydatin treatment, with a 70% reduction of dysmenorrhea after a 6-month treatment (PEA 200 mg + polydatin 20 mg/3 times a day).

A case series on chronic pelvic pain successfully treated with PEA was recently published. Four patients presenting a endometriosis-related pain intensity >5 on VAS were en- rolled and monitored during 3 months of the following treatment: oral PEA (200 mg) and polydatin (20 mg), twice daily for 90 days. Chronic pelvic pain intensity due to endo- metriosis and deep dyspareunia, dyschezia, dysuria or dys- menorrhoea was evaluated on VAS at baseline and during the programmed follow-up after 1, 2 and 3 months of treat- ment. All patients experienced pain relief as early as 1 month after starting treatment (p < 0.0069).="" for="" dyspareunia="" there="" was="" a="" significant="" reduction="" at="" day="" 30,="" which="" remained="" con-="" stant="" until="" the="" end="" of="" the="" study="" (p="">< 0.0132).="" the="" reduction="" in="" pain="" intensity="" was="" paralleled="" by="" a="" statistically="" significant="" (p=""><>

0.0176) reduction in analgesics use [145].

In a randomized, double-blind, parallel-group, placebo- controlled clinical trial on 61subjects with endometriosis, patients were submitted to a first line laparoscopic conserva- tive surgery and randomized into 3 groups: group A (n = 21) PEA (400 mg) +polydatin (40 mg) twice daily for 3 months; group B (n = 20)placebo for 3 months; group C (n = 20) a single course of Celecoxib 200 mg twice daily for 7 consecu- tive days. A marked decrease in dysmenorrhoea, dyspareunia and pelvic pain was observed, with the combination of PEA and polydatin significantly more effective than placebo (p <>

0.001). The authors stated that “this safe association shows an optimal control of pain and could be used in patients who are unable to receive other therapies” [146].

DOSE RECOMMENDATIONS OF PEA

The results of clinical trials with PEA in human pain states, together with current preclinical data suggest that PEA might possess neuro-regenerative properties [147]. PEA is available for clinical use and is marketed by the Ital- ian company Epitech under the trade name Normast@ (for neuropathic pain) and Pelvilen@ (for pelvic pain) [52]. Two different formulations have been developed, an ultra- micronized formulation of PEA for sublingual use, contain- ing 600 mg, and tablets of 300 or 600 mg PEA. Combination of PEA with opioids, gabapentoids and antidepressants for treating chronic and neuropathic pain is possible, and no drug-drug interactions have been reported. [148] Synergistic effects of PEA with pregabaline and oxycodone have been described, as discussed above. [136-142]

Based on our knowledge to date, recommended starting treatment dose for PEA is: twice daily 600 mg ultrami- cronized PEA, in 600 mg sublingual sachets, 10 days or, in the case of central neuropathic pain 20-30 days. After the initial loading dose phase, patients can be treated with 600 mg tablets twice daily. If pain is reduced at least 30-50%, a lower dose can be selected, ie, 300 mg/twice daily. In the case of a relapse under tablet regime, transfer patients to 600 mg Normast sublingual sachets for at least 20 days. Some patients, especially those with central neuropathic pain may respond better to sublingual sachets, but relapse on tablets.

Physicians wishing to consult the author can do so by sending an email to: jan@neuropathie.nu

An English presentation on this topic for Italian pain spe- cialists, presented at the 2011 congress of 'La società italiana di anestesia analgesia rianimazione e terapia intensiva (SIAARTI) can be found (following a 1.5 minute introduc- tion in Italian) on: http://www.youtube.com/watch?v=3 wgdwcijCt0

Illustration for this article as a Prezi:

http://prezi.com/zgzjdoudele-/glia-modulator-is-breakthrough- in-treatment-chronic-and-neuropathic-pain/

CONFLICT OF INTEREST

None declared.

ACKNOWLEDGEMENT

None declared.

REFERENCES

[1]Wen YR, Tan PH, Cheng JK, et al. Microglia: a promising target for treating neuropathic and postoperative pain, and morphine tol- erance. J Formos Med Assoc 2011; 110: 487-94.

[2]Nakagawa T, Kaneko S. Spinal astrocytes as therapeutic targets for pathological pain. J Pharmacol Sci 2010; 114: 347-53.

[3]McMahon SB, Cafferty WB, Marchand F. Immune and glial cell factors as pain mediators and modulators. Exp Neurol 2005;192(2): 444-62.

[4]Ren K, Dubner R. Interactions between the immune and nervous systems in pain. Nat Med 2010; 16(11): 1267-76.

[5] Chiang CY, Dostrovsky JO, Iwata K, et al. Role of glia in orofacial pain. Neuroscientist 2011; 17: 303-20.

[6]Thacker MA, Clark AK, Marchand F, et al. Pathophysiology of peripheral neuropathic pain: immune cells and molecules. Anesth Analg 2007; 105(3): 838-47.

[7]Vorobeychik Y, Gordin V, Mao J, et al. Combination therapy for neuropathic pain: a review of current evidence. CNS Drugs 2011;25: 1023-34.

[8]Thaler A, Gupta A, Cohen SP. Cannabinoids for pain management.Adv Psychosom Med 2011; 30: 125-38.

[9]Jaggi AS, Singh N. Therapeutic targets for the management of peripheral nerve injury-induced neuropathic pain. CNS Neurol Disord Drug Targets 2011; 10: 589-609.

[10]Kopsky DJ, Keppel HJM. High doses of topical amitriptyline in neuropathic pain: two cases and literature review. Pain Pract 2011;12(2): 148-53.

[11]Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. The evidence for pharma-cological treatment of neuropathic pain. Pain 2010; 150: 573-81.

[12]Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. Coch-rane Database Syst Rev 2007; 4: CD005454.

[13]Walsh KB. Targeting GIRK Channels for the Development of New Therapeutic Agents. Front Pharmacol 2011; 2: 64.

[14]Estacion M, Waxman SG, Dib-Hajj SD. Effects of ranolazine on wild-type and mutant hNav1.7 channels and on DRG neuron excit- ability. Mol Pain 2010; 8: 6-35.

[15]Momin A, Wood JN. Sensory neuron voltage-gated sodium chan- nels as analgesic drug targets. Curr Opin Neurobiol 2008; 18: 383-8.

[16]Jasmin L, Vit JP, Bhargava A, Ohara PT. Can satellite glial cells be therapeutic targets for pain control? Neuron Glia Biol 2010; 6: 63-71.

[17]Park SW, Yi JH, Miranpuri G, Satriotomo I, et al. Thiazolidinedi- one class of peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists prevents neuronal damage, motor dysfunction, myelin loss, neuropathic pain, and inflammation after spinal cord injury in adult rats. J Pharmacol Exp Ther 2007; 320: 1002-12.


[18]Raso GM, Esposito E, Vitiello S, et al. Palmitoylethanolamide stimulation induces allopregnanolone synthesis in C6 Cells and primary astrocytes: involvement of peroxisome-proliferator acti- vated receptor-α. J Neuroendocrinol 2011; 23: 591-600.

[19]Zuo Y, Perkins NM, Tracey DJ, et al. Inflammation and hyperalge-sia induced by nerve injury in the rat: a key role of mast cells. Pain 2003; 105(3): 467-79.

[20]Freemont AJ, Jeziorska M, Hoyland JA, et al. Mast cells in the pathogenesis of chronic back pain: a hypothesis. J Pathol 2002;197(3): 281-5.

[21]Rudick CN, Bryce PJ, Guichelaar LA, et al. Mast cell-derived histamine mediates cystitis pain. PLoS One 2008; 3(5): e2096.

[22]Barbara G, Stanghellini V, De Giorgio R, et al. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2004; 126(3): 693-702.

[23]Hoogerwerf WA, Gondesen K, Xiao SY, et al. The role of mast cells in the pathogenesis of pain in chronic pancreatitis. BMC Gas- troenterol 2005; 5(1): 8.

[24]Anaf V, Chapron C, El Nakadi I, et al. Pain, mast cells, and nerves in peritoneal, ovarian, and deep infiltrating endometriosis. Fertil Steril 2006; 86(5): 1336-43.

[25]Wood JD. Visceral pain: spinal afferents, enteric mast cells, enteric nervous system and stress. Curr Pharm Des 2011; 17(16): 1573-5.

[26] Ba'albaki H, Rapoport A. Mast cells activate the renin angiotensin system and contribute to migraine: a hypothesis. Headache 2008;48(10): 1499-505.

[27]Levy D, Burstein R, Kainz V, et al. Mast cell degranulation acti- vates a pain pathway underlying migraine headache. Pain 2007;130(1-2): 166-76.

[28]Levy D. Migraine pain, meningeal inflammation, and mast cells.Curr Pain Headache Rep 2009; 13(3): 237-40.

[29]Levy D, Kainz V, Burstein R, et al. Mast cell degranulation dis-tinctly activates trigemino-cervical and lumbosacral pain pathways and elicits widespread tactile pain hypersensitivity. Brain Behav Immun 2012; 26(2): 311-7.

[30]Yuan H, Zhu X, Zhou S, et al. Role of mast cell activation in in-ducing microglial cells to release neurotrophin. J Neurosci Res 2010; 88(6): 1348-54.

[31]Garrison CJ, Dougherty PM, Kajander KC, et al. Staining of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in lumbar spinal cord increases fol- lowing a sciatic nerve constriction injury. Brain Res 1991; 22: 1-7.

[32]Meller ST, Dykstra C, Grzybycki D, et al. The possible role of glia in nociceptive processing and hyperalgesia in the spinal cord of the rat. Neuropharmacology 1994; 33(11): 1471-8.

[33]Wagner R, Myers RR. Schwann cells produce tumor necrosis fac- tor alpha: expression in injured and non-injured nerves. Neurosci- ence 1996; 73: 625-9.

[34]Saadé NE, Jabbur SJ. Nociceptive behavior in animal models for peripheral neuropathy: spinal and supraspinal mechanisms. Prog Neurobiol 2008; 86: 22-47.

[35]Myers RR, Shubayev VI. The ology of neuropathy: an integrative review of the role of neuroinflammation and TNF-α axonal trans- port in neuropathic pain. J Peripher Nerv Syst 2011; 16: 277-86.

[36]Berger JV, Deumens R, Goursaud S, et al. Enhanced neuroinflam-mation and pain hypersensitivity after peripheral nerve injury in rats expressing mutated superoxide dismutase 1. J Neuroinflamma- tion 2011; 8: 33.

[37]Kim CF, Moalem-Taylor G. Interleukin-17 contributes to neuroin-flammation and neuropathic pain following peripheral nerve injury in mice. J Pain 2011; 12: 370-83.

[38]Vallejo R, Tilley DM, Vogel L, et al. The role of glia and the im- mune system in the development and maintenance of neuropathic pain. Pain Pract 2010; 10: 167-84.

[39]Cady RJ, Glenn JR, Smith KM, et al. Calcitonin Gene-Related Peptide Promotes Cellular Changes in Trigeminal Neurons and Glia Implicated in Peripheral and Central Sensitization. Mol Pain

2011; 6: 94.

[40]Kadetoff D, Lampa J, Westman M, et al. Evidence of central in-flammation in fibromyalgia - Increased cerebrospinal fluid inter- leukin-8 levels. J Neuroimmunol 2012; 242 (1-2): 33-8.

[41]Clark AK, Staniland AA, Malcangio M. Fractalkine/cx3cr1 signal- ling in chronic pain and inflammation. Curr Pharm Biotechnol 2011; 12 (10): 1707-14.

[42]Bao L, Zhu Y, Elhassan AM, et al. Adjuvant-induced arthritis: IL-1beta, IL-6 and TNF-alpha are up-regulated in the spinal cord. Neuroreport 2001; 12: 3905-8.

[43]Sun S, Chen WL, Wang PF, et al. Disruption of glial function enhances electroacupuncture analgesia in arthritic rats. Exp Neurol 2006; 198: 294-302.

[44]Sabato AF. Idiopathic Breakthrough Pain: a new hypothesis. Clin Drug Investig 2010; 30(2): 27-9.

[45]Ohara PT, Vit JP, Bhargava A, et al. Gliopathic pain: when satellite glial cells go bad. Neuroscientist 2009; 15: 450-63.

[46]De Leo JA, Tawfik VL, Lacroix-Fralish ML. The tetrapartite syn-apse: path to CNS sensitization and chronic pain. Pain 2006; 122:17-21.

[47]Grace PM, Rolan PE, Hutchinson MR. Peripheral immune contri- butions to the maintenance of central glial activation underlying neuropathic pain. Brain Behav Immun 2011; 25: 1322-32.

[48]Romero-Sandoval EA, Horvath RJ, DeLeo JA. Neuroimmune interactions and pain: focus on glial-modulating targets. Curr Opin Investig Drugs 2008; 9(7): 726-34.

[49]Wieseler-Frank J, Maier SF, Watkins LR. Glial activation and pathological pain. Neurochem Int 2004; 45: 389-95.

[50]Schmid HH. Pathways and mechanisms of N-acylethanolamine biosynthesis: can anandamide be generated selectively? Chem Phys Lipids 2000; 108(1-2): 71-87.

[51]Buznikov GA, Nikitina LA, Bezuglov VV, et al. A putative 'pre-nervous' endocannabinoid system in early echinoderm develop- ment. Dev Neurosci 2010; 32(1): 1-18.

[52]Petrosino S, Iuvone T, Di Marzo V. N-palmitoyl-ethanolamine: Biochemistry and new therapeutic opportunities. Biochimie 2010;92(6): 724-7.

[53]Kuehl FA Jr, Jacob TA, Ganley OH, et al. The identification of N-(2-hydroxyethyl)-palmitamide as a naturally occuring anti- inflammatory agent. J Am Chem Soc 1957; 79(19): 5577-8.

[54]D'Argenio G, Petrosino S, Gianfrani C, et al. Overactivity of the intestinal endocannabinoid system in celiac disease and in methotrexate-treated rats. J Mol Med 2007; 85(5): 523-30.

[55]Sarchielli P, Pini LA, Coppola F, et al. Endocannabinoids in chronic migraine: CSF findings suggest a system failure. Neurop- sychopharmacology 2007; 32(6): 1384-90.

[56]Darmani NA, Izzo AA, Degenhardt B, et al. Involvement of the cannabimimetic compound, N-palmitoylethanolamine, in inflam- matory and neuropathic conditions. A review of the available pre- clinical data and first human studies. Neuropharmacology 2005;48(8): 1154-63.

[57]Garcia-Ovejero D, Arevalo-Martin A, Petrosino S, et al. The endo-cannabinoid system is modulated in response to spinal cord injury in rats. Neurobiol Dis 2009; 33(1): 57-71.

[58]Franklin A, Parmentier-Batteur S, Walter L, et al. Palmitoylethano- lamide increases after focal cerebral ischemia and potentiates mi- croglial cell motility. J Neurosci 2003; 23(21): 7767-75.

[59]Loría F, Petrosino S, Mestre L, et al. Study of the regulation of the endocannabinoid system in a virus model of multiple sclerosis re- veals a therapeutic effect of palmitoylethanolamide. Eur J Neurosci 2008; 28(4): 633-41.

[60]Re G, Barbero R, Miolo A, et al. Palmitoylethanolamide, endocan-nabinoids and related cannabimimetic compounds in protection against tissue inflammation and pain: potential use in companion animals. Vet J 2007; 173(1): 21-30.

[61]Rice AS, Farquhar-Smith WP, Nagy I. Endocannabinoids and pain:spinal and peripheral analgesia in inflammation and neuropathy. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002; 66(2-3): 243-56.

[62]Calignano A, La Rana G, Giuffrida A, et al. Control of pain initia- tion by endogenous cannabinoids. Nature 1998; 394(6690): 277-81.

[63]Benvenuti F, Lattanzi F, De Gori A, et al. Activity of some deriva- tives of palmitoylethanolamide on carragenine-induced edema in the rat paw. Boll Soc Ital Biol Sper 1968; 44(9): 809-13.

[64] Jonsson KO, Vandevoorde SV, Lambert DM, et al. Effects of homologues and analogues of palmitoylethanolamide upon the in- activation of the endocannabinoid anandamide. Br J Pharmacol

2001; 133(8): 1263-75.

[65]Calignano A, La Rana G, Piomelli D. Antinociceptive activity of the endogenous fatty acid amide, palmitylethanolamide. Eur J Pharmacol 2001; 419: 191-8.

[66]Mazzari S, Canella R, Petrelli L, et al. N-(2-hydroxyethyl)hexa- decanamide is orally active in reducing edema formation and in-flammatory hyperalgesia by down-modulating mast cell activation. Eur J Pharmacol 1996; 300: 227-36.

[67]Xanthos DN, Gaderer S, Drdla R, et al. Central nervous system mast cells in peripheral inflammatory nociception. Mol Pain 2011;7: 42.

[68]Leon A, Buriani A, Dal Toso R, et al. Mast cells synthesize, store, and release nerve growth factor. Proc Natl Acad Sci 1994; 91(9):3739-43.

[69]Nicol GD, Vasko MR. Unraveling the story of NGF-mediated sensitization of nociceptive sensory neurons: ON or OFF the Trks? Mol Interv 2007; 7(1): 26-41.

[70]Michaloudi H, Batzios C, Chiotelli M, et al. Mast cells populations fluctuate along the spinal dura mater of the developing rat. Brain Res 2008; 1226: 8-17.

[71]Biteker M. Current understanding of Kounis syndrome. Exp Rev Clin Immunol 2010; 6(5): 777-88.

[72]Park CS, Bochner BS. Potential targeting of siglecs, mast cell in-hibitory receptors, in interstitial cystitis. Int Neurourol J 2011;15(2): 61-3.

[73]Rudick CN, Pavlov VI, Chen MC, et al. Gender specific pelvic pain severity in neurogenic cystitis. J Urol 2012; 187(2): 715-24.

[74]Oliveira SM, Drewes CC, Silva CR, et al. Involvement of mast cells in a mouse model of postoperative pain. Eur J Pharmacol 2011; 672(1-3): 88-95.

[75]Haidl G, Duan YG, Chen SJ, et al. The role of mast cells in male infertility. Exp Rev Clin Immunol. 2011; 7(5): 627-34.

[76]Klein MM, Lee JW, Siegel SM, et al. Endoneurial pathology of the needlestick-nerve-injury model of Complex Regional Pain Syn- drome, including rats with and without pain behaviors. Eur J Pain

2012; 16 (1): 28-37.

[77]Hamilton MJ, Hornick JL, Akin C, et al. Mast cell activation syn-drome: a newly recognized disorder with systemic clinical manifes- tations. J Allergy Clin Immunol 2011; 128(1): 147-52.

[78]Afrin LB. Burning mouth syndrome and mast cell activation disor- der. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2011;111(4): 465-72.

[79]Ständer S, Raap U, Weisshaar E, et al. Pathogenesis of pruritus. JDtsch Dermatol Ges 2011; 9(6): 456-63.

[80]Kim DY, Jeoung D, Ro JY. Signaling pathways in the activation of mast cells cocultured with astrocytes and colocalization of both cells in experimental allergic encephalomyelitis. J Immunol 2010;185(1): 273-83.

[81]Facci L, Dal Toso R, Romanello S, et al. Mast cells express a pe-ripheral cannabinoid receptor with differential sensitivity to anan- damide and palmitoylethanolamide. Proc Natl Acad Sci 1995;92(8): 3376-80.

[82]Cerrato S, Brazis P, Miolo A, et al. Effects of palmitoylethanola-mide on immunologically induced histamine, PGD2 and TNFα re- lease from canine skin mast cells. Vet Immunol Immunopathol 2010; 133(1): 9-15.

[83] Cantarella G, Scollo M, Lempereur L, et al. Endocannabinoids

inhibit release of nerve growth factor by inflammation-activated mast cells. Biochem Pharmacol 2011; 82(4): 380-8.

[84]Costa B, Colombo A, Bettoni I, et al. The endogenous ligand Palmitoylethanolamide relieves neuropathic pain via mast cell and microglia modulation. Proceedings 21st Annual Symposium of the International Cannabinoid Research Society (ICRS), July 2011, Chicago (USA).

[85]Costa B, Comelli F, Bettoni I, et al. Targeting mast cells in neuro-pathic pain with the endogenous modulator palmitoylethanolamide. J Peripheral Nerv Syst 2009; 14(Suppl1): 10.

[86]De Filippis D, Luongo L, Cipriano M, et al. Palmitoylethanolamide reduces granuloma-induced hyperalgesia by modulation of mast cell activation in rats. Mol Pain 2011; 7: 3.

[87]Esposito E, Paterniti I, Mazzon E, et al. Effects of palmitoylethano-lamide on release of mast cell peptidases and neurotrophic factors after spinal cord injury. Brain Behav Immun 2011; 25(6): 1099-

112.

[88]Koch M, Kreutz S, Böttger C, et al. Palmitoylethanolamide pro-tects dentate gyrus granule cells via peroxisome proliferator- activated receptor-α. Neurotox Res 2011; 19(2): 330-40.

[89]Muccioli GG, Stella N. Microglia produce and hydrolyze palmito- ylethanolamide. Neuropharmacology 2008; 54(1): 16-22.

[90]Redlich S, Ribes S, Schütze S, et al. Palmitoylethanolamide stimu- lates phagocytosis of Escherichia coli K1 and Streptococcus pneu-moniae R6 by microglial cells. J Neuroimmunol 2012 Jan 11. [Epub ahead of print]

[91]Luongo L, Guida F, Gatta L, et al. Palmitoylethanolamide systemic treatment reduces spinal and supraspinal formalin-induced neuroin- flammation and allodynia XIV Congress of the European Shock Society. 2011, September, Taormina, Italy.

[92]Lo Verme J, Fu J, Astarita G, et al. The nuclear receptor perox-isome proliferator-activated receptor-alpha mediates the anti- inflammatory actions of palmitoylethanolamide. Mol Pharmacol

2005; 67: 15-9 .

[93]D'Agostino G, La Rana G, Russo R, et al. Acute intracerebroven-tricular administration of palmitoylethanolamide, an endogenous peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonist, modu- lates carrageenan-induced paw edema in mice. J Pharmacol Exp Ther 2007; 322(3): 1137-43.

[94]Sasso O, Russo R, Vitiello S, et al. Implication of allopregnanolone in the antinociceptive effect of N-palmitoylethanolamide in acute or persistent pain. Pain 2012; 153(1): 33-41.

[95]Pistis M, Melis M. From surface to nuclear receptors: the endocan-nabinoid family extends its assets. Curr Med Chem 2010; 17(14):1450-67.

[96]Ho WS, Barrett DA, Randall MD. Entourage effects of N- palmitoylethanolamide and N oleoylethanolamide on vasorelaxa- tion to anandamide occur through TRPV1 receptors. Br J Pharma- col 2008; 155 (6): 837-46.

[97]García Mdel C, Adler-Graschinsky E, Celuch SM. Enhancement of the hypotensive effects of intrathecally injected endocannabinoids by the entourage compound palmitoylethanolamide. Eur J Pharma- col 2009; 610(1-3): 75-80.

[98]Lambert DM, DiPaolo FG, Sonveaux P, et al. Analogues and homologues of N-palmitoylethanolamide, a putative endogenous CB(2) cannabinoid, as potential ligands for the cannabinoid recep- tors. Biochim Biophys Acta 1999; 1440(2-3): 266-74.

[99]Farquhar-Smith WP, Rice AS. A novel neuroimmune mechanism in cannabinoid-mediated attenuation of nerve growth factor- induced hyperalgesia. Anesthesiology 2003; 99(6): 1391-401.

[100]Di Marzo V. “Direct” and “indirect” endocannabinoids: endoge-nous biomodulators with protective roles. 1st Symposium on Alia- mides in Veterinary Dermatology, March 2012, Verona, Italy.

[101]O'Sullivan SE, Kendall DA. Cannabinoid activation of peroxisome proliferator-activated receptors: potential for modulation of in- flammatory disease. Immunobiology 2010; 8: 611-6.

[102]O'Sullivan SE. Cannabinoids go nuclear: evidence for activation of peroxisome proliferator-activated receptors. Br J Pharmacol 2007;152; 576-82.

[103]Godlewski G, Offertáler L, Wagner JA, et al.Receptors for acyle- thanolamides-GPR55 and GPR119. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2009; 89: 105-11.

[104]Carroll CB, Zeissler ML, Hanemann CO, et al. (9) -THC exerts a direct neuroprotective effect in a human cell culture model of Park- inson's disease. Neuropathol Appl Neurobiol 2012 Jan 11. doi:

10.1111/j.1365-2990.2011.01248.x [Epub ahead of print].

[105]Ravingerova T, Adameova A, Carnicka S, et al. The role of PPAR in myocardial response to ischemia in normal and diseased heart. Gen Physiol Biophys 2011; 30(4): 329-41.

[106]Cao Y, Wang Q, Zhou Z, et al. Changes of Peroxisome Prolifera- tor-Activated Receptor-γ on Crushed Rat Sciatic Nerves and Dif- ferentiated Primary Schwann Cells. J Mol Neurosci 2011 Nov 18. [Epub ahead of print].

[107]Aloe L, Leon A, Levi-Montalcini R. A proposed autacoid mecha- nism controlling mastocyte behaviour. Agents Actions 1993; 39: C145-7.

[108]De Filippis D, D'Amico A, Iuvone T. Cannabinomimetic control of mast cell mediator release: new perspective in chronic inflamma- tion. J Neuroendocrinol 2008; 20(1): 20-5.

[109]Lau AH, Chow SS. Effects of cannabinoid receptor agonists on immunologically induced histamine release from rat peritoneal mast cells. Eur J Pharmacol 2003; 464(2-3): 229-35.

[110]Nakagawa T, Kaneko S. Spinal astrocytes as therapeutic targets for pathological pain. J Pharmacol Sci 2010; 114: 347-53.

[111]LoVerme J, Russo R, La Rana G, et al. Rapid broad-spectrum analgesia through activation of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha. J Pharmacol Exp Ther 2006; 3: 1051-61.

[112]Naccarato M, Pizzuti D, Petrosino S, et al. Possible Anandamide and Palmitoylethanolamide involvement in human stroke. Lipids Health Dis 2010; 9: 47.


[113]Schomacher M, Müller HD, Sommer C, et al. Endocannabinoids mediate neuroprotection after transient focal cerebral ischemia. Brain Res 2008; 1240: 213-20.

[114]Guasti L, Richardson D, Jhaveri M, et al. Minocycline treatment inhibits microglial activation and alters spinal levels of endocan- nabinoids in a rat model of neuropathic pain. Mol Pain 2009; 5: 35.

[115]Yu HL, Deng XQ, Li YJ, et al. N-palmitoylethanolamide, an endo-cannabinoid, exhibits antidepressant effects in the forced swim test and the tail suspension test in mice. Pharmacol Rep 2011; 63(3):834-9.

[116]Scuderi C, Esposito G, Blasio A, et al. Palmitoylethanolamide counteracts reactive astrogliosis induced by ß-amyloid peptide. J Cell Mol Med 2011; 15(12): 2664-74.

[117]Masek K, Perlík F, Klíma J, et al. Prophylactic efficacy of N-2- hydroxyethyl palmitamide (impulsin) in acute respiratory tract in- fections. Eur J Clin Pharmacol 1974; 7: 415-9.

[118]Kahlich R, Klíma J, Cihla F, et al. Studies on prophylactic efficacy of N-2-hydroxyethyl palmitamide (Impulsin) in acute respiratory infections. Serologically controlled field trials. J Hyg Epidemiol Microbiol Immunol 1979; 23: 11-24.

[119]Plesník V, Havrlantová M, Jancová J, et al. Impulsin in the preven-tion of acute respiratory diseases in school children. Cesk Pediatr 1977; 6: 365-9.

[120]Wiedermannová D, Wiedermann D, Lokaj J. Prophylactic admini- stration of impulsin to clinically healthy children.--effect on the se- rum proteins and metabolic activity of granulocytes (author's transl). Cas Lek Cesk 1978; 117: 1030-4.

[121]Wiedermannová D, Lokaj J, Wiedermann D. Prophylactic admini- stration of impulsin to clinically healthy children. The effect on T and B lymphocytes in peripheral blood (author's transl). Cas Lek Cesk 1979; 118: 1249-51.

[122]Keppel Hesselink, JM. Palmitoylethanolamide (Normast): clinical trial overview available at http://www.chronicpaincoalition.- com/1/24/502/-normast-clinical-trial-overview-details

[123]G. Guida, A. de Fabiani, F. Lanaia, A. et al. La palmitoiletanola-mida (Normast) en el dolor neuropatico cronico por lumbociatalgia de tipo compresivo: estudio clinico multicentrico. Dolor 2010; 25:35-42.

[124]Calabrò RS, Gervasi G, Marino S, et al. Misdiagnosed Chronic Pelvic Pain: Pudendal Neuralgia Responding to a Novel Use of Palmitoylethanolamide. Pain Med 2010; 11(5): 781-4.

[125]Schifilliti C, Cucinotta L, Fedele V, et al. Palmitoylethanolamide reduces the symptoms of neuropathic pain in diabetic patients. XIV Congress of the European Shock Society. September, Taormina, It- aly 2011.

[126]Bacci C, Cassetta G, Emanuele B, et al. Randomized split-mouth study on postoperative effects of palmitoylethanolamide for im- pacted lower third molar surgery. ISRN Surg. 2011 2011917350.

[127]Bortolotti F, Russo M, Bartolucci ML, et al. Palmitoylethanola-mide versus NSAID in the treatment of TMJ's pain. J Orofac Pain[in press].

[128]Russo G, Parabita M. Decrease of spasticity and pain after stroke due to treatment with PEA. 14th congress European Shock Soc, Taormina, Italy 2011.

[129]Mancardi GL, Infante MT, Capello E, et al. Palmitoylethanolamide relieves neuropathic pain associated to multiple sclerosis. XL Na- tional Congress of the Italian Neurological Society. Padova, Italy 2009.

[130]Phan NQ, Siepmann D, Gralow I, et al. Adjuvant topical therapy with a cannabinoid receptor agonist in facial postherpetic neuralgia. J Dtsch Dermatol Ges 2010; 8: 88-91.

[131]Assini A, Laricchia D, Pizzo R, et al. The carpal tunnel syndrome in diabetes: clinical and electrophysiological improvement after treatment with palmitoylethanolamide Eur J Neurol 2010; 17(S3):295.

[132]Assini A, Laricchia D, Pizzo R, et al. Tunnel carpale nel paziente diabetico. Migliloramento clinico ed elettrofisiologico dopo tratta- mento con palmitoiletanolamide. [Carpal tunnel syndrome in the diabetic patient. Clinical and electrophysiologic improvement after treatment with palmitoylethanolamide]. 34th National Congress AISD – New frontiers in pain medicine. May, Riccione, Italy 2011.

[133]Conigliaro R, Drago V, Foster PS, et al. Use of palmitoylethanola- mide in the entrapment neuropathy of the median in the wrist. Min- erva Med 2011; 102(2): 141-7.

[134]Biasiotta A, Di Stefano G, Leone C, et al. Efficacy of palmitoyle-thanolamide in patients with painful neuropathy. A clinical and


neurophysiological open study. Preliminary results. Eur J Pain 2010; 4(1): 77.

[135】Truini A, Biasiotta A, Di Stefano G, et al. Palmitoylethanolamide restores myelinated-fibre function in patients with chemotherapy- induced painful neuropathy. CNS Neurol Disord Drug Targets 2012 Jan 10.

[136]Desio P. Combination of oxycodone and palmitoylethanolamide for low back pain treatment. Rivista Siared di Anestesia e Medicina Critica 2011; 1(2): 62-71.

[137]Desio P. Associazione tra pregabalin e palmitoiletanolamide per il trattamento del dolore neuropatico. [Association of palmitoyletha- nolamide and pregabalin in the management of neuropathic pain]. Pathos 2010; 17(4): 9-14.

[138]Di Paolo A, Gianfelice V, Silvestri C, et al. La palmitoiletanolami- de nel trattamento del dolore attivato dal sistema gliale: nostra e- sperienza. [Palmitoylethanolamide in the management of glia- activated pain. Our experience] 34th National Congress AISD – New frontiers in pain medicine. May 2011, Riccione, Italy.

[139]Palomba R, Adfiletta S, Candiello A, et al. Multimodal analgesi for chronic pain: rationale and future directions. Naples Pain Con- ference. Napoli, Italy 2010.

[140]Adiletta S, Candiello A, Arminio D, et al. Pregabalin and Palmi- toylethanolamide in diabetic neuropathic pain: an randomized clinical trial. 34th AISD (Italian Association for the Study of Pain) Congress, Riccione, Italy 2011.

[141]Dominguez CM, Diaz Martin AA, Ferrer FG, et al. Palmitoiletano- lamida (PEA) en lumbociatica en asociacion al tratamiento habi- tual. [Palmitoylethanolamide in lumbosciatic pain in association


with standard therapy] 8th National Congress of the Sociedad Española del Dolor. May Madrid, Spain 2010.

[142]Canteri L et al. Reduction of analgesics in patients suffering from lumbosciatic pain, treated with palmitoylethanolamide. Dolor 2010;25: 227-34.

[143]Palomba R, De Simone MG, GIovannini A, et al. Use of palmitot- lethanolamide (PEA) + polydatin in the chronic pelvic pain. SIAARTI, October 2010, Parma, Italy.

[144]Fulghesu A, Magnini R , Mazzella S, et al. Treatment of adolescent dysmenorrhea by a new inhibitor of mast cells-induced inflamma- tion (palmitoylethanolamide + trans polydatin). 16th Congress of Pediatric and Adolescent Gynecology, May Montpellier, France 2010.

[145]Indraccolo U, Barbieri F. Effect of palmitoylethanolamide- polydatin combination on chronic pelvic pain associated with en- dometriosis: preliminary observations. Eur J Obstet Gynecol Re- prod Biol 2010; 150(1): 76-9.

[146]Cobellis L, Castaldi MA, Giordano V, et al. Effectiveness of the association micronized N-Palmitoylethanolamine (PEA)- transpolydatin in the treatment of chronic pelvic pain related to en- dometriosis after laparoscopic assessment: a pilot study. Eur J Ob- stet Gynecol Reprod Biol 2011; 158: 82-6.

[147]Kopsky DJ, Keppel Hesselink JM Nerve regeneration in neuro-pathic pain. Pain Med 2010; 10: 1576.

[148]Keppel Hesselink JM. Glia as a new target for neuropathic pain,

clinical proof of concept for palmitoylethanolamide, a glia modula- tor. Anesth Pain Intensive Care 2011; 15: 143-5.