Nicotinamide Mononucleotide, A Key NAD + Gemiddeld

Behandelt de pathofysiologie van dieet- en door leeftijd veroorzaakte diabetes bij muizen

highlights

• NAMPT-gemedieerde NAD + biosynthese wordt aangetast in metabole organen door HFD

• NMN verbetert defecten in NAD + biosynthese en glucosemetabolisme bij T2D-muizen

• NMN verhoogt de gevoeligheid voor hepatische insuline door genexpressie veroorzaakt door HFD om te keren

• NMN verbetert ook defecten in glucose- en lipidenmetabolisme bij door leeftijd geïnduceerde T2D-muizen

Overzicht

Type 2 diabetes (T2D) is een epidemie geworden in onze moderne levensstijl, waarschijnlijk vanwege calorierijke diëten die onze adaptieve metabolische routes overweldigen. Een dergelijke route wordt gemedieerd door nicotinamide fosforibosyltransferase (NAMPT), het snelheidsbeperkende enzym in NAD + biosynthese van zoogdieren en het NAD + -afhankelijke eiwit deacetylase SIRT1. Hier laten we zien dat NAMPT-gemedieerde NAD + biosynthese ernstig wordt aangetast in metabole organen door een vetrijk dieet (HFD). Opvallend is dat nicotinamide mononucleotide (NMN), een product van de NAMPT-reactie en een belangrijk NAD + tussenproduct, glucose-intolerantie verbetert door NAD + -niveaus in door HFD geïnduceerde T2D-muizen te herstellen.

NMN verhoogt ook de insuline gevoeligheid en herstelt genexpressie gerelateerd aan oxidatief

stress, ontstekingsreactie en circadiane ritme, deels door SIRT1-activering. Bovendien vertonen NAD + en NAMPT niveaus significante dalingen in meerdere organen tijdens veroudering, en NMN verbetert glucose-intolerantie en lipideprofielen in door leeftijd geïnduceerde T2D-muizen. Deze bevindingen bieden kritische inzichten in een potentiële nutriceutische interventie tegen door voeding en leeftijd geïnduceerde T2D.

Invoering

Recente studies hebben een interessante mogelijkheid opgewekt dat verschillende fysiologische mechanismen dat

bemiddelde metabole aanpassing zijn geëvolueerd in reactie op nutritionele schaarse omstandigheden zoals

hongersnood en droogte (Lazar, 2005). In onze moderne, zittende levensstijl met calorierijke diëten, zoals

adaptieve mechanismen kunnen ernstig worden overweldigd, wat een epidemie van obesitas en T2D kan veroorzaken

wereldwijd (Yach et al., 2006). Bij zoogdieren omvat een dergelijk mechanisme NAMPT-gemedieerd

NAD + biosynthese en het NAD + -afhankelijke eiwit deacetylase SIRT1 (Haigis en Sinclair, 2010,

Imai, 2010, Imai en Guarente, 2010). NAMPT-gemedieerde NAD + biosynthese en SIRT1 samen

spelen een cruciale rol bij het reguleren van een verscheidenheid aan biologische processen, waaronder metabolisme, stress

respons, cellulaire differentiatie en circadiane ritme, evenals het mediëren van adaptieve reacties op beperkte energie-inname, zoals vasten en dieetbeperking (Imai, 2010). Bijvoorbeeld in het skelet

spieren, zowel nutritionele deprivatie als lichaamsbeweging verhogen Namptexpressie door de activering van AMP-geactiveerd eiwitkinase (AMPK), waardoor de NAD + biosynthese en SIRT1-activiteit worden verbeterd (Cantó et al., 2010, Fulco et al., 2008). In β-cellen van de pancreas reguleren zowel NAMPT-gemedieerde NAD + biosynthese als SIRT1 glucose-gestimuleerde insulinesecretie (GSIS) in reactie op de beschikbaarheid van glucose (Moynihan et al., 2005, Revollo et al., 2007). Bovendien omvatten NAMPT en SIRT1 in de lever en in wit vetweefsel (WAT) een transcriptionele enzymatische feedbacklus voor de regulatie van het circadiane ritme, een krachtige effector voor metabolisme (Imai, 2010).

Hoe voedings- en omgevingsstoornissen de systeemdynamiek hiervan beïnvloeden

NAMPT / NAD + / SIRT1-gestuurd adaptief, systemisch regulerend netwerk genaamd de "NAD World" (Imai, 2010) is nog steeds onduidelijk. Hier laten we zien dat vetrijke voeding (HFD) en veroudering compromissen sluiten

NAMPT-gemedieerde NAD + biosynthese, die bijdraagt aan de pathogenese van T2D. Belangrijk is ook dat we bewijzen dat het bevorderen van NAD + biosynthese door nicotinamide mononucleotide (NMN), een product van de NAMPT-reactie en een belangrijk NAD + -tussenproduct, een effectieve interventie kan zijn tegen door voeding en leeftijd geïnduceerde T2D.

resultaten

NAMPT-gemedieerde NAD + Biosynthese wordt aangetast door HFD Om het verband tussen NAMPT-gemedieerde NAD + biosynthese en T2D te onderzoeken, kregen wildtype B6 mannelijke en vrouwelijke muizen van 3-6 maanden een HFD met 42% calorieën uit vet. Zowel mannen als vrouwen ontwikkelden na respectievelijk 3,5 en 6 maanden duidelijke diabetes. In deze muizen vonden we dat NAMPT-eiwitniveaus aanzienlijk waren verlaagd in de lever en WAT, maar niet in skeletspieren, in vergelijking met reguliere chow (RC) -gevoede controlemuizen (figuur 1A en figuren S1A en S1B online beschikbaar). In overeenstemming met deze afnamen in NAMPT-waarden, waren NAD + -niveaus ook significant verlaagd in de lever en WAT, maar niet in skeletspier (figuren 1B en S1C), wat aangeeft dat er een onderliggend defect is in NAD + biosynthese in de lever en WAT van HFD- geïnduceerde diabetische muizen.