Nicotinamide Mononucleotide (NMN) Supplementen redden cerebromicrovasculaire endotheliale functie en neurovasculaire koppelingsreacties en verbetert de cognitieve functie bij oude muizen

Handhaving van cerebrale homeostase vereist een strak gecontroleerde toevoer van zuurstof en voedingsstoffen, evenals uitspoeling van schadelijke metabolieten door ononderbroken cerebrale bloedstroom (CBF), die 15% van de cardiale output vertegenwoordigt [1]. Het menselijk brein omvat slechts 2% van de massa van het lichaam, maar het is goed voor 20% van de totale O2-consumptie in rust. De hersenen hebben beperkte energiereserves en het zuurstofgehalte in de hersenen kan een onbelemmerde neuronale functie slechts korte tijd in stand houden als CBF afneemt [2]. Aldus is er gedurende perioden van intense neuronale activiteit een vereiste voor snelle aanpassing van regionale zuurstof- en glucoseafgifte aan metabolische vraag door ruimtelijk gelokaliseerde adaptieve toenames in CBF. Dit wordt gewaarborgd door een evolutionair geconserveerd fysiologisch mechanisme dat bekend staat als neurovasculaire koppeling (NVC) of functionele hyperemie [1]. De cellulaire mechanismen van NVC omvatten afgifte van vasodilator NO uit het microvasculaire endotheel, in reactie op verhoogde neuronale en astrocytische activering [3,4]. Er wordt nu steeds meer erkend dat (micro) vasculaire bijdragen aan cognitieve stoornissen en dementie (VCID) een cruciale rol spelen bij oudere patiënten [1]. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat NVC-responsen zowel bij oudere proefpersonen [5-8] als bij oudere proefdieren [4,9] in gevaar komen, wat belangrijk kan bijdragen aan de leeftijdsgerelateerde achteruitgang van de hogere corticale functie, inclusief cognitie [10] en looppatroon. uitvoering [11]. Dit concept wordt ondersteund door recente bevindingen dat farmacologisch geïnduceerde neurovasculaire dysfunctie bij muizen belangrijke aspecten van leeftijdsgebonden cognitieve stoornissen nabootst [12]. Verder tonen onze recente studies aan dat het redden van NVC-responsen door behandeling met het mitochondria-gerichte antioxidatieve peptide SS-31 [13] of farmacologische SIRT1-activatoren [4,14] de cognitieve stoornissen bij oude muizen vermindert. Deze succesvolle preklinische studies leveren een proof-concept dat de ontwikkeling van translationeel relevante therapeutische interventies die gericht zijn op moleculaire / cellulaire mechanismen die bijdragen aan leeftijdsgebonden neurovasculaire disfunctie, haalbaar is voor preventie / behandeling van cognitieve stoornissen bij oudere patiënten [4]. NAD + is een snelheidsbeperkend co-substraat voor sirtuin enzymen, die belangrijke regulatoren zijn van pro-survivalroutes en mitochondriale functie in de endotheelcellen [15-18]. Er is steeds meer bewijs dat met de leeftijd van NAD + de beschikbaarheid van cellen afneemt [19,20], wat een kritieke drijvende kracht is bij verouderingsprocessen. Ter ondersteuning van deze theorie werd aangetoond dat het verbeteren van de biosynthese van NAD + de levensduur verlengt in lagere organismen [21] en de gezondheid verbetert in muismodellen van veroudering [22]. Er zijn bijzonder sterke aanwijzingen dat bij oudere muizen die NAD + biosynthese verbeteren door behandeling met nicotinamide mononucleotide (NMN; een belangrijk NAD + tussenproduct) [23] leeftijdsgerelateerde disfunctie in meerdere organen, waaronder het oog [24], skeletspier [19] en perifere slagaders [15,25]. Een belangrijk mechanisme dat ten grondslag ligt aan de anti-verouderingswerking van NMN-behandeling is het omkeren van leeftijdsgerelateerde achteruitgang van de mitochondriale functie [24]. Hoewel er sterk bewijs is dat mitochondriale disfunctie en verhoogde mitochondriale oxidatieve stress bijdragen aan cardiovasculaire disfunctie [26-28] en neurovasculaire achteruitgang bij veroudering [13], zijn de mogelijke beschermende effecten van NMN op de oude cerebrale microvasculatuur en NVC-reacties niet onderzocht. De huidige studie was ontworpen om de hypothese te testen dat NMN-suppletie neurovasculaire koppelingsreacties bij oude muizen kan redden door mitochondriale oxidatieve stress in cerebromicrovasculaire endotheelcellen te verzwakken. Om dit doel te bereiken, werden oude muizen gedurende twee weken behandeld met NMN. Muizen werden gedragsmatig geëvalueerd aan de hand van een reeks tests voor karakterisering van cognitieve functie en motorische coördinatie, die gevoelig zijn voor veranderingen in NVC-reacties. Vervolgens werden functionele tests voor NVC-responsen en cerebromicrovasculaire endotheelfunctie uitgevoerd. Markers van oxidatieve stress en expressie van genen die neurovasculaire koppelingsreacties, antioxidantafweer en mitochondriale functie reguleren, werden beoordeeld. Om de in vivo bevindingen te onderbouwen, werden de effecten van NMN op mitochondriale ROS-productie en mitochondriale bio-energetica in cerebromicrovasculaire endotheelcellen verkregen van oude dieren verkregen in vitro.