Nicotinamide Riboside, een vorm van vitamine B3, beschermt tegen door excitotoxiciteit geïnduceerde axonale degeneratie-1

Axonale degeneratie (AxD) is een vroege belangrijke gebeurtenis bij acuut hersenletsel en bij chronische neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer en Parkinson (1-4). Het behoud van axonale integriteit door het stoppen van neurodegeneratieve expansie en het voorkomen van onomkeerbare neuronale schade kan een krachtige therapeutische strategie zijn bij het voorkomen van hersenaandoeningen. Verschillende redeneringen ondersteunen AxD via een mechanisme geassocieerd met ontregeld NAD + -metabolisme dat verschilt van de dood van neuronale cellichamen (5-8). Met name is een spontane mutatie genaamd Wlds, die axotomie-geïnduceerde AxD vertraagt in neuronen afkomstig van het perifere zenuwstelsel (PNS), ontdekt bij muizen (9). Wlds codeert voor een fusie-eiwit dat de volledige coderingssequentie van nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (Nmnat) -1 tot overexpressie brengt en stabiliseert, een enzym dat nicotinamide mononucleotide (NMN) omzet in NAD + (10). Bovendien hebben verschillende onderzoeken een beschermend effect aangetoond van overexpressie van Nmnat of toepassing van NAD + of NAD + -precursors in axotomie-geïnduceerde AxD in de PNS (5, 7, 8, 11). Een dergelijke voorloper, nicotinamide-riboside (NR), beschermt in vivo tegen diabetische perifere neuropathie (12). Themoleculaire cascade en het tijdsverloop van gebeurtenissen in AxD zijn intensief onderzocht. Axonale laesie in dorsale wortelganglia induceert een verlies van Nmnat 2-eiwit en activering van steriel a- en TIR-motiefbevattend (Sarm) -1-eiwit, waardoor de MAPK-signaalroute, NAD + uitputting en daaropvolgende AxD (13-15) wordt geactiveerd. Meer recent is aangetoond dat expressie van Nmnat1 door Sarm1 gemedieerde NAD + uitputting kan remmen (16). Deze resultaten benadrukken de essentiële rol van NAD + metabolisme in AxD van PNS-afgeleide neuronen. Of er een vergelijkbaar verband bestaat tussen NAD + metabolisme en AxD in het CZS is niet goed onderzocht.

Een sterke NAD + uitputting in neuronen is onthuld tijdens excitotoxiciteit (17-20). Excitotoxiciteit is een veel voorkomend proces dat plaatsvindt bij de meeste neurodegeneratieve aandoeningen die het centraal zenuwstelsel aantasten en is het belangrijkste celdoodmechanisme in ischemie en hypoxie. Bovendien is aangetoond dat excitotoxiciteit AxD induceert in van het centraal zenuwstelsel afgeleide neuronen (21, 22). De betrokkenheid van NAD + bij excitotoxische stress werd bevestigd door studies die een neuroprotectief effect van NAD + repletie aantonen via overexpressie van NAD + biosynthetische enzymen, toepassing van extracellulaire NAD + of zijn voorlopers (17, 19, 23).

In het centrale zenuwstelsel is niet vastgesteld of NAD + functioneert als een neurotransmitter of als een bron van intracellulaire NAD + bij het beschermen tegen door excitotoxiciteit geïnduceerde AxD. Dit mechanistische inzicht is nodig bij het nastreven van therapeutische strategieën met NR of NAD +. Omdat NAD + 2 fosfaatgroepen bevat, wordt transport door het plasmamembraan niet verwacht, zodat het beschermende effect van extracellulaire NAD + mogelijk verband houdt met extracellulaire conversie naar NR, een van de biosynthetische voorlopers (24-28). Deze extracellulaire conversieroute wordt gemedieerd door ectonucleotide pyrofosfatase / fosfodiesterase (ENPPase) en ectonucleotidase (ENTase) activiteiten, eerder gekenmerkt voor extracellulaire ATP-conversie (29). Na NAD + en NMN worden omgezet naar NR extracellulair, NR wordt intracellulair gebruikt via de NR-kinaseroute (28 , 30).

NR is een recent beschreven vitamineprecursor van NAD + die wordt aangetroffen in melk (31, 32) en oraal beschikbaar is bij mensen (33). Het komt cellen binnen via nucleosidetransporters (NT's) en wordt omgezet in NMN en NAD + door de opeenvolgende werking van NR-kinasen (Nmrk1 / 2) en Nmnat-isozymen (28). In vitro vertraagt NR AxD na axotomie in ganglion neuronen in de dorsale wortel (7). Bij muizen voorkomt NR cognitieve achteruitgang en amyloïde-b-peptide-aggregatie (34), beschermt tegen door lawaai geïnduceerde neurietterugtrekking van binnenste haarcellen en gehoorverlies (35) en beschermt tegen diabetische perifere neuropathie (12). Bij ratten beschermt en keert NR chemotherapeutische perifere neuropathie zowel (als omgekeerd) (36). We hebben een vergelijkende studie van NAD + en NR uitgevoerd en NAD + extracellulaire conversie in corticale neuronen onderzocht tijdens excitotoxische stress. We vonden dat NR een sterk beschermend effect heeft op door NMDA geïnduceerde neurodegeneratie, zowel in vitro als in vivo. Meer in het bijzonder had NR, maar niet NAD +, een sterk effect op door NMDA geïnduceerde AxD, waarbij een lokaal NR-metabolisme in het axon betrokken was. Ten slotte hebben we aangetoond dat de efficiëntie van NAD + in corticale AxD-bescherming wordt beperkt door conversie naar NR.