Nicotinamide Riboside, een vorm van vitamine B3, beschermt tegen door excitotoxiciteit geïnduceerde axonale degeneratie-6

NR is een krachtigere NAD + -boosting-verbinding voor de hersenen dan NAD +

Werdformed gerichte kwantitatieve NAD + metabolomics om het effect van NR en NAD + op met NMDA behandelde muizenhersenen te evalueren (38). Zoals getoond in Fig. 2G, verhoogde NR significant NAD + van de hersenen van 400 pmol / mg tot bijna 500 pmol / mg, terwijl de toename van NAD + van de hersenen door injectie met NAD + niet significant was. Consistent met een verhoogd NAD + metaboloom met NR als een

neuroprotectieve verbinding, NR had de neiging om de NAM van de hersenen en de adenosinedifosfaatreceptor te verhogen

(ADPR), terwijl er geen veranderingen zichtbaar waren in hersenen behandeld met NAD + (Fig. 2H, I).


NR heeft een lokaal beschermend effect dat hoofdzakelijk beperkt is tot het axonale compartiment

Eerdere resultaten hebben aangetoond dat NAD + Walleriaanse degeneratie vertraagt na axotomie op van PNS afgeleide neuroncellen. Bovendien voorkomen zowel NAD + als WldS-eiwit AxDin op een soma-onafhankelijke manier (8, 41). Omdat NAD + en NR AxD in ons model beschermen, hebben we onderzocht of NAD + en NR lokaal op het axon werken of ook afhankelijk zijn van het somatische compartiment. NAD + of NR werden aangebracht op beide compartimenten of op het somatodendritische of het axonale compartiment gelijktijdig met somatodendritische toevoeging van 100 mMNMDA gedurende 24 uur. Axonale toepassing van NR gedeeltelijk beschermde axonen tegen NMDA-geïnduceerde degeneratie (50% bescherming), terwijl somatodendritische toepassing dit niet verhinderde (Fig. 3A-F). Lokale NAD + -behandeling onthulde geen significante beschermende effecten (Fig.3G), maar voor beide moleculen NR en NAD + werd de bescherming verhoogd of gedetecteerd wanneer ze samen op beide compartimenten werden aangebracht. Deze bevindingen geven aan dat lokale axonale behandeling met NR vereist is voor axonale bescherming en dat somatische NAD + of NR-behandeling onvoldoende is om AxD volledig te voorkomen. De gegevens geven aan dat somatische toepassing van deze moleculen helpt bij het verhogen van axonale bescherming geïnduceerd door axonale toepassing van dezelfde verbindingen.

NR-1

Figuur 2. NR voorkomt sterk neurodegeneratie geïnduceerd door excitotoxiciteit zowel in vitro als in vivo. A – D) NAD + zwak en NR verminderde sterk door NMDA geïnduceerde axonale degeneratie. A) Fluorescentiemicroscopische analyse van somatische status en AxD na een somatodendritische 100 mM NMDA-behandeling (24 uur), met of zonder co-behandeling met 5 mM NAD + of 1 mM NR. Links: het somatodendritische compartiment gekleurd met Hoechst 33342 (blauw) en anti-MAP2 (rood) en de rechter foto toont het axonale compartiment gekleurd met anti-b3-tubuline: controleconditie (ø / ø) (1); somatodendritische behandeling met NMDA (NMDA / ø) (2); somatodendritische co-behandeling met NMDA en NAD +, axonale behandeling met NAD + (NAD + -NMDA / NAD +) (3); en somatodendritische co-behandeling met NMDA en NR, axonale behandeling met NR (NR-NMDA / NR) (4). Weegschalen, 20 mm. B, C) Effect van 5 mM NAD + en 1 mM NR op neuronale dood na verschillende NMDA-blootstellingstijden. B) Kwantificering van de somatische status door gecondenseerde kernen (%) na kleuring met Hoechst (n = 3). C) Kwantificering van AxD (n = 3). D) Kwantificering van AxD op corticale neuronen na 24 uur 100 mM NMDA en NR of NAD + co-behandeling. Dosisresponsen van NR en NAD + worden getoond (n = 3). E, F) In vivo neuroprotectief effect van NR na intracraniële NMDA-toediening bij muizen. E) Representatieve MRI-afbeeldingen verkregen 48 uur na intracorticale injectie van 5 nmol NMDA of 5 nmol NMDA met 50 nmol NAD + of NR. Het volume van het letsel is rood omlijnd. Weegschaal, 2 mm. F) Kwantificering van het laesievolume op t = 48 uur na NMDA-injectie (n = 20), NMDA / NAD + injectie (n = 10) en NMDA / NR-injectie (n = 10). G – I) Kwantitatieve metabolomische analyse van NAD + (G), NAM (H) en ADPR (I) van cortexen van muizen die zijn geïnjecteerd met NMDA (n = 9), NMDA / NAD + (n = 5) en NMDA / NR ( n = 5). De gegevens tonen aan dat NR de corticale NAD + significant verhoogde, terwijl NAD + niet werd geïnjecteerd. * P, 0,05, ** P, 0,01, *** P, 0,001.