Nicotinamide Riboside, een vorm van vitamine B3, beschermt tegen door excitotoxiciteit geïnduceerde axonale degeneratie-11

DISCUSSIE

Excitotoxiciteit is een proces dat vaak wordt beschreven bij verschillende hersenaandoeningen, waaronder beroerte, traumatisch hersenletsel en de belangrijkste neurodegeneratieve aandoeningen. Hoge glutamaatafgifte activeert ionotrope glutamaatreceptor, zoals NMDAR, en veroorzaakt verstoring van ionhomeostase, leidend tot energetische disfunctie en oxidatieve stress. Belangrijke gebeurtenissen gerelateerd aan excitotoxiciteit zijn daarom mitochondriale disfunctie, NAD + uitputting en metabole dysregulatie. Omdat neuronale stress bovendien DNA-schade, poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) activering en NAD + uitputting veroorzaakt, vereist de rol van NAD + metabolisme bij excitotoxiciteit een zorgvuldige karakterisering (47).

Verschillende in vitro onderzoeken onderzochten het effect van NAD +, zijn voorlopers en biosynthetische enzymen bij de preventie van door excitotoxiciteit geïnduceerde neuronale degeneratie (17, 19, 23, 48-50). De resultaten bleken echter afhankelijk te zijn van bijzonderheden van de excitotoxiciteitsmodellen. Exogene NAM beschermt bijvoorbeeld tegen neuronale degeneratie na 6 of 12 uur glutamaat / NMDA-behandeling, maar niet na 24 uur (19). Bovendien werden alleen zwakke neuroprotectieve effecten van NAD + waargenomen na 100 mMglutamaat applicatie, zelfs met NAD + doses tot 15 mM (23, 50). Onze resultaten die aantonen dat noch NAD + noch NR beschermt tegen NMDA-geïnduceerde somatische degeneratie zijn consistent met deze studies. We ontdekten onverwacht dat NR en NAD + differentiële effecten hebben op door NMDA geïnduceerde AxDin vitro en in vivo. In vitro was 1 mM NR zeer efficiënt in het voorkomen van AxD, terwijl 5 mM NAD + gedeeltelijk beschermend was. In vivo verminderde injectie van NR, maar niet NAD +, significant door NMDA geïnduceerde laesies (Fig. 2E, F) en verhoogde NAD + van hersenen (Fig. 2G). We hebben de mogelijkheid overwogen dat NR-munitie de ernst van de aanvankelijke door NMDA veroorzaakte belediging heeft veranderd. Een van de belangrijkste initiële neurotoxische gebeurtenissen bij de activering van NMDA-receptor is een toename van intracellulair calcium (51). Metabolomische analyses hebben aangetoond dat NR-muntuitstoot leidt tot ADPR-inductie (Fig. 2H, I). Het is eigenlijk bekend dat ADPR de cytoplasmatische calciumconcentratie verhoogt, wat aangeeft dat NR de NMDA-neurotoxiciteit zou moeten verbeteren, maar dit was niet het geval in deze studie, wat suggereert dat NR-injectie de door NMDA veroorzaakte laesie vermindert door stroomafwaarts van de eerste belediging te handelen.

In PNS-afgeleide neuronen die zijn gewond door axotomie, is NR naar verluidt beschermend omdat Nmrk2 transcriptioneel wordt gereguleerd door het letsel (7). In het huidige onderzoek hebben we aangetoond dat NR neuronen binnenkomt via DP-gevoelige transporters. Hoewel Nmrk2 enigszins werd geïnduceerd door NMDA- of FK866-behandeling (Fig. 4E en Supplemental Fig. S4B, C), was Nmrk1 sterker geïnduceerd en voorkwam NR nucleaire condensatie en AxD in neuronen van NMR2-KO-muizen behandeld met FK866 (SupplementalFig. S4D, E ). Dit resultaat suggereert dus dat Nmrkl de belangrijkste mediator is van de neuroprotectieve activiteit van NR. Hoewel NAD +, NMN of NR kan worden afgebroken tot NAM, vonden we dat door NMDA geïnduceerde AxD niet wordt voorkomen door NAM (aanvullende figuur S2B).