Nicotinamide Riboside, een vorm van vitamine B3, beschermt tegen door excitotoxiciteit geïnduceerde axonale degeneratie-12

DISCUSSIE

In PNS-afgeleide neuronen die zijn gewond door axotomie, is het cytoplasmatische NAD + biosynthetische enzym Nmnat2 naar verluidt onstabiel, wat leidt tot axonale NMN-accumulatie, die is beschreven als schadelijke en versnellende AxD (27). NMN-toxiciteit wordt echter niet universeel geaccepteerd, omdat werd gemeld dat hoge NMN-niveaus niet voldoende zijn om AxD in DRGneurons te induceren (16). In ons model werd geen NMN- of NR-toxiciteit waargenomen. Integendeel, we rapporteren een sterke axonale bescherming met beide moleculen en een NR-identiek intracellulair mechanisme voor NMN consistent met remming door CMP en DP (Fig. 5). Bovendien hebben we ontdekt dat transcripten die coderen voor Nmnat 1-3 allemaal worden geïnduceerd na 24 uur NMDA-behandeling (supplementaire Fig.S2A). Aldus wordt de tweestaps NRkinase-route naar NAD + (31) geïnduceerd door excitotoxische stress in corticale neuronen. Nmnat2-eiwit subcellulaire lokalisatie en stabiliteit zijn beschreven om het axon-beschermende vermogen van dit enzym na axotomie in PNS-afgeleide neuronen te moduleren (52), wat suggereert dat enzymregulatie op het eiwitniveau een ander belangrijk onderdeel is van de respons op NR.Optimal NAD + en NR axon-beschermende effecten werden waargenomen wanneer de verbindingen op beide compartimenten werden aangebracht , hetgeen suggereert dat axonale bescherming kan worden ondersteund door een somatisch signaal. Mitochondria-transport binnen het axon bleek onlangs deel te nemen aan axonale integriteit (53). Het is daarom interessant om te testen of NR een toename van mitochondriënbiogenese, het axonale transport van mitochondriën, of beide bevordert als onderdeel van de neuroprotectieve effecten ervan.

Tot slot merken we op dat de effectieve concentraties van NR en NAD + voor bescherming tegen twee verschillende modellen van corticale neurotoxiciteit vrij verschillend waren. Terwijl 1 mM of hogere concentraties van NAD +, NMN en NR nodig waren om te beschermen tegen NMDA-geïnduceerde AxD, 50 mM was voldoende om door FK866 geïnduceerde neuronale degeneratie te voorkomen (figuren 2D, 6 en 7). We stellen voor dat het NMDA excitotoxische model SARM1-activering (13, 16, 54, 55) induceert op een manier die leidt tot actieve NAD + uitputting, terwijl FK866 eenvoudig een blok van de NAD + bergingsroute produceert. De mechanismen die betrokken zijn bij de uitputting van NAD + zijn verschillend en er kunnen enkele verschillende routes nodig zijn om zowel beschermende effecten van NAD + als NR te bemiddelen. We hebben aangetoond dat NR-geïnduceerde axonale bescherming volledig of gedeeltelijk werd voorkomen door DP in respectievelijk NMDA-excitotoxiciteits- en FK866-modellen (Fig. 4C en 7A). DP remt specifiek ENT1 / 2-activiteiten, maar we hebben aangetoond dat alle transcripten die coderen voor de verschillende ENT-isovormen tot expressie worden gebracht in corticale neuronen (Fig. 4B). Van ENT3 is bekend dat het een intracellulaire transporter is, voornamelijk gelokaliseerd in lysosome of mitochondria, terwijl ENT4 tot expressie wordt gebracht op het plasmamembraan en naar verluidt zeer overvloedig aanwezig is in hersenen en hart (56). FK866-behandeling van corticale neuronen induceerde ENT2 en -4 mRNA, wat suggereert dat ENT4, dat niet wordt geremd door DP, betrokken is bij nucleosidetransport wanneer NAD + sterk is uitgeput in neuronen door FK866 (aanvullende figuur S2A). Verdere mechanistische studies zijn aan de gang om de verschillen tussen FK866 en NMDA-geïnduceerde corticale neurotoxiciteit aan het licht te brengen. De menselijke orale beschikbaarheid van NR (33) suggereert het potentieel voor het testen van NR bij ziekten en aandoeningen van centrale neurodegeneratie, waaronder de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en traumatisch hersenletsel.