Nicotinamide Riboside, een NAD + -voorloper, vermindert de ontwikkeling van leverfibrose in een dieet-geïnduceerd muismodel van leverfibrose

Abstract

Doelstelling

Leverfibrose maakt deel uit van het spectrum van niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), waarvoor momenteel geen goedgekeurde farmacologische behandeling bestaat. In deze studie hebben we onderzocht of suppletie van nicotinamide riboside (NR), een nicotinamide adenine dinucleotide (NAD +) voorloper, de ontwikkeling van leverfibrose kan verminderen in een dieet-geïnduceerd muismodel van leverfibrose.

methoden

Mannelijke C57BL / 6 J-muizen kregen een vetarme controle (LF), een vetrijke / hoog-sucrose / hoog-cholesterolcontrole (HF) of een HF-dieet aangevuld met NR bij 400 mg / kg / dag (HF-) NR) gedurende 20 weken. Kenmerken van leverfibrose werden beoordeeld door histologische en biochemische analyses. Het energiemetabolisme van het hele lichaam werd ook beoordeeld met behulp van indirecte calorimetrie. Primaire muizen- en menselijke leverstellaatcellen werden gebruikt om de anti-fibrogene effecten van NR in vitro te bepalen.

resultaten

NR-suppletie verminderde het lichaamsgewicht van muizen slechts 7 weken nadat muizen de suppletie hadden ondergaan, maar verzwakte de serum-alanine-aminotransferase-niveaus, leversteatose of leverontsteking niet. NR verminderde echter duidelijk de ophoping van collageen in de lever. RNA-Seq-analyse suggereerde dat de expressie van genen die betrokken zijn bij het NAD + -metabolisme is veranderd in geactiveerde hepatische stellate cellen (HSC's) in vergelijking met rustende HSC's. NR remde de activering van HSC's in primaire muizen en humane HSC's. Indirecte calorimetrie toonde aan dat NR het energieverbruik verhoogde, waarschijnlijk door een verhoging van β-oxidatie in skeletspieren en bruin vetweefsel.

Conclusie

NR verzwakte HSC-activering, leidend tot verminderde leverfibrose in een dieet-geïnduceerd muismodel van leverfibrose. De gegevens suggereren dat NR kan worden ontwikkeld als een potentieel preventief middel voor leverfibrose bij de mens.