Nicotinamide-riboside-kinasen vertonen redundantie bij het mediëren van nicotinamide Mononucleotide en nicotinamide Ribosidemetabolisme in skeletspiercellen

Nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD +) werd voor het eerst beschreven als een vitale cofactor in cellulaire redoxreacties die belangrijk zijn voor het cellulaire energiemetabolisme [1,2]. NAD + dient ook als een geconsumeerd substraat voor enzymen zoals sirtuïnes die translatie-eiwitten modificeren door deacetylatie, resulterend in nicotinamide (NAM) en 20- en 3-O-aceyl-ADP-ribose in het proces [3]. Sirtuïnes zijn gekarakteriseerd als regulatorische sensoren die metabole en transcriptionele aanpassingen aan cellulaire en weefselenergie-eisen coördineren [4,5]. Skeletspier vereist een hoge turnover van ATP om de samentrekking te ondersteunen, gefaciliteerd door glycolyse en oxidatieve fosforylering, die afhangen van de redoxfuncties van NAD + [6]. Vanwege de activiteit van NAD + -verbruikende enzymen is aanvulling van NAD + via biosynthese en bergingsroutes van vitaal belang [7,8]. NAD + kan de novo worden gesynthetiseerd uit tryptofaan en door salvage van nicotinezuur (NA), een vorm van vitamine B3, via de Preiss-Handler-route [9,10]. Samen met NA wordt nicotinamide (NAM) ook vitamine B3 (gezamenlijk niacine genoemd) en als voedingsstof of door recycling na NAD + consumptie, gemetaboliseerd door nicotinamide fosforibosyltransferase (NAMPT) naar nicotinamide-mononucleotide (NMN), dat via NAD + wordt omgezet in NAD + NMN adenylyltransferasen (NMNAT) [11]. Een laatste route naar NAD + is de berging en fosforylering van de recent aangestreken vorm van vitamine B3 nicotinamide riboside (NR) tot NMN, via de nicotinamide riboside kinase 1 en 2 (NRK1 en 2) route [2,12,13]. Ondanks zoogdiercellen die diversiteit in de route aantonen voor het handhaven van NAD + -spiegels in verschillende weefsels, bleef de relatieve bijdrage van deze routes aan NAD + -biosynthese in skeletspier onduidelijk. De metabolische voordelen van het vergroten van de NAD + -beschikbaarheid van spieren worden gerealiseerd door de toepassing van NAD + precursorsuppletiestrategieën. Historisch is NA en NAM-suppletie gebruikt om hypercholesterolemie en pellagra te behandelen [14]. Ongewenste bijwerkingen bij mensen hebben echter hun bruikbaarheid beperkt. NA veroorzaakt flushing door activering van de GPR109A-receptor bij een groot deel van de patiënten, wat leidt tot slechte therapietrouw [15]. Grote doses NAM zijn nodig om NAD + te verhogen, wat leidt tot nadelige effecten en door NAM gemedieerde remming van sirtuin-activiteit [16,17]. Het NA-derivaat Acipimox heeft het potentieel aangetoond om NAD + -precursoren te gebruiken om de mitochondriale functie en het ATP-gehalte van skeletspier in de context van diabetes te verbeteren en te verbeteren [15].