Nicotinamide Riboside behoudt de hartfunctie in een muismodel van gedilateerde cardiomyopathie

Achtergrond:

Metabole stoornissen van het myocard zijn een belangrijk kenmerk van chronisch hartfalen. Als het belangrijkste co-enzym in brandstofoxidatie en oxidatieve fosforylatie en een substraat voor enzymen die energiestress en oxidatieve stressrespons signaleren, is nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD +) in opkomst als een metabolisch doelwit in een aantal ziekten, waaronder hartfalen. Er is weinig bekend over de mechanismen die de homeostase van NAD + in het falende hart reguleren.

methoden:

Om mogelijke veranderingen van NAD + homeostase in het falende hart te onderzoeken, kwantificeerden we de expressie van NAD + biosynthetische enzymen in het menselijke falende hart en in het hart van een muismodel van gedilateerde cardiomyopathie (DCM) veroorzaakt door Serumresponsfactor transcriptiefactordepletie in het hart (SRFHKO) of van cardiale hypertrofie veroorzaakt door dwarse aorta vernauwing. We onderzochten de impact van NAD + precursorsuppletie op de hartfunctie in beide muismodellen.

resultaten:

We observeerden 30% verlies in niveaus van NAD + in het muizen falende hart van DCM en transversale aorta constrictiemuizen dat gepaard ging met een daling van de expressie van het nicotinamide fosforibosyltransferase enzym dat de nicotinamide precursor recycleert, terwijl de nicotinamide riboside kinase 2 (NMRK2 ) dat fosforyleert de nicotinamide-riboside-voorloper wordt verhoogd, naar een hoger niveau in de DCM (40-voudig) dan in dwarse aorta-vernauwing (4-voudig). Deze verschuiving werd ook waargenomen in menselijke falende hartbiopten in vergelijking met niet-falende controles. We laten zien dat het Nmrk2-gen een AMP-geactiveerd proteïnekinase en peroxisoom-proliferator-geactiveerd receptor a-responsief gen is dat wordt geactiveerd door energiestress en NAD + -depletie in geïsoleerde cardiomyocyten van de rat. Nicotinamide-riboside redt op efficiënte wijze de NAD + -synthese in reactie op FK866-gemedieerde remming van nicotinamidefosforibosyltransferase en stimuleert glycolyse in cardiomyocyten. Dienovereenkomstig tonen we aan dat suppletie met nicotinamide-riboside in voedsel de ontwikkeling van hartfalen bij muizen verzwakt, krachtiger in DCM en gedeeltelijk na transversale aorta-vernauwing, door het stabiliseren van NAD + -niveaus van het hart in het falende hart. Nicotinamide-ribosidebehandeling verhoogt ook robuust de myocardspiegels van 3 metabolieten, nicotinezuur-adenine-dinucleotide, methylnicotinamide en N1-methyl-4-pyridon-5-carboxamide, die kunnen worden gebruikt als validatie biomarkers voor de behandeling.

conclusies:

De gegevens tonen aan dat nicotinamide-riboside, de meest energie-efficiënte onder NAD-voorlopers, nuttig zou kunnen zijn voor de behandeling van hartfalen, met name in de context van DCM, een ziekte met weinig therapeutische opties.