Palmitoylethanolamide voor de behandeling van pijn: farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid

Abstract

Er is gesuggereerd dat Palmitoylethanolamide (PEA) nuttige pijnstillende eigenschappen heeft en geen ongewenste effecten heeft. Hier hebben we deze stelling kritisch onderzocht en beschikbare gegevens over de farmacokinetiek van PEA en de formulering ervan besproken. Zestien klinische onderzoeken, zes casusrapporten / pilootstudies en een meta - analyse van PEA als analgeticum zijn in de literatuur gepubliceerd. Voor behandeltijden tot 49 dagen pleiten de huidige klinische gegevens tegen ernstige bijwerkingen (ADR's) met een incidentie van 1/200 of hoger. Voor een behandeling die langer dan 60 dagen duurt, is het aantal patiënten onvoldoende om een frequentie van bijwerkingen van minder dan 1/100 uit te sluiten. De zes gepubliceerde gerandomiseerde klinische studies zijn van variabele kwaliteit. Presentatie van gegevens zonder informatie over gegevensverspreiding en niet-rapportage van gegevens op andere tijden dan de laatste meting waren enkele geïdentificeerde kwesties. Verder zijn er geen head - to - head klinische vergelijkingen van niet-gemicroniseerde versus gemicroniseerde formuleringen van PEA, en daarom ontbreekt momenteel bewijs voor superioriteit van de ene formulering ten opzichte van de andere. Desalniettemin ondersteunen de beschikbare klinische gegevens de bewering dat PEA pijnstillende werking heeft en verdere studie van deze stof motiveert, met name met betrekking tot head - to - head vergelijkingen van niet-gemicroniseerde versus gemicroniseerde formuleringen van PEA en vergelijkingen met momenteel aanbevolen behandelingen.

Sleutelwoorden: bijwerkingen, klinische proeven, ontsteking, pijn, farmacokinetiek, palmitoylethanolamide


Invoering

Palmitoylethanolamide (PEA, N - (2 - hydroxyethyl) hexadecamide, palmidrol; structuur weergegeven in figuur 1) behoort tot de familie van N - acylethanolamines (NAE's), endogene biologisch actieve lipiden waaronder de endogene cannabinoïde receptorligand anandamide en de verzadigingsfactor oleoylethanolamide. PEA werd in de jaren 1950 geïdentificeerd als een actief ontstekingsremmend middel in eierdooier 1, 2. Bij zoogdieren wordt PEA op vraag geproduceerd uit de lipide dubbellaag en is het alomtegenwoordig, met weefselconcentraties in het midden tot hoog pmol / g-bereik aangetroffen bij knaagdieren 3. Preklinische en klinische studies suggereren dat PEA mogelijk nuttig kan zijn in een breed scala van therapeutische gebieden, waaronder eczeem, pijn en neurodegeneratie en tegelijkertijd wezenlijk verstoken is van ongewenste effecten bij de mens (zie bijv. 4, 5 , 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 voor voorbeelden en 20 voor een beoordeling van de klinische gegevens die tot 2012 zijn verzameld met betrekking tot pijn). PEA wordt momenteel in de handel gebracht voor veterinair gebruik (huidaandoeningen, Redonyl ™, [Innovet]) en als nutraceutical bij mensen (Normast ™, Pelvilen ™ [E cialisch]), PeaPure ™ [JP Russel Science Ltd]) in sommige Europese landen (bijv. Italië, Spanje; het wordt verkocht als voedingssupplement in andere landen, zoals Nederland). Het is ook een bestanddeel van een crème (Physiogel AI ™, Stiefel) die op de markt wordt gebracht voor een droge huid.

 

1

 

Figuur 1

Structuur van PEA. De verbinding wordt soms NAE 16: 0 genoemd, waarbij 16 en 0 respectievelijk verwijzen naar het aantal koolstofatomen en dubbele bindingen in de acylzijketen. De verwante verbindingen anandamide en oleoylethanolamide zijn respectievelijk NAE 20: 4 en NAE 18: 1 met behulp van deze nomenclatuur

De meeste beoordelingen over PEA en het klinische potentieel ervan hebben het op een vrij vluchtige manier gepresenteerd, met uitzondering van een zeer recente meta - analyse 21. Bovendien zijn de farmacokinetische eigenschappen van PEA in geen enkele mate in overweging genomen. In de huidige evaluatie hebben we ons op deze kwesties geconcentreerd.

Preklinische farmacologie van PEA

De farmacologische eigenschappen van PEA met betrekking tot pijn, ontsteking en werkingsmechanisme (n) in preklinische modellen zijn goed beoordeeld elders 20, 22, 23 en zullen hier slechts kort worden vermeld. PEA toont werkzaamheid in verschillende pijnmodellen, waaronder carrageen - en prostaglandine - geïnduceerde hyperalgesie 6, 15, 18, de formalinetest van aanhoudende pijn 8, 9, viscerale hyperalgesie geproduceerd door instillatie van zenuwgroeifactor in de blaas 7, 12 en het heupzenuw ligatuurmodel van neuropathische pijn 14, terwijl de acute thermische pijnrespons niet wordt beïnvloed 8. De voorgestelde werkingsmechanismen van PEA betreffen effecten op mestcellen 6, CB2 - zoals cannabinoïde receptoren 9, 12, ATP - gevoelig K + - kanalen 18, TRP-kanalen 24 en NFkB 15, hoewel het meest robuuste bewijs is voor een actie van PEA op de nucleaire receptor peroxisome proliferator - geactiveerde receptor α (PPARα) 13. Dit zijn geenszins de enige acties van PEA: het kan bijvoorbeeld ook interageren als een agonist met GPR119, een weesreceptor die betrokken is bij glucagon - zoals peptide - 1 secretie 25, 26, en zal, althans in theorie, de endocannabinoïdesignalering beïnvloeden door als een concurrerende su bstrate voor de endocannabinoïde homoloog anandamide (N - arachidonoylethanolamine). Sommige van deze acties worden gedeeld door de endogene NAE's N - oleoylethanolamine en N - stearoylethanolamine 13, 25, 27, maar voor zover bekend ontbreken klinische gegevens met betrekking tot deze verbindingen.

Farmacokinetische overwegingen

Er zijn zeer weinig gegevens beschikbaar in de open literatuur over de farmacokinetische eigenschappen van PEA. Voor zover wij weten, zijn de biologische beschikbaarheid (F) en het schijnbare distributievolume (V d) van PEA niet gerapporteerd. Met het oog hierop hebben we geprobeerd enkele 'ball - park'-schattingen te geven met behulp van gegevens uit een recent onderzoek naar de plasmaconcentratie van PEA na orale behandeling van negen mannelijke Wistar-ratten (lichaamsgewicht 150-250 g) met 100 mg kg- 1 van PEA in een maïsoliesuspensie 28. De focus van dat onderzoek was om medicijnen voor PEA te vinden, en dus waren de auteurs tevreden om het gebied onder de curve voor de meetperiode (AUC0 - 8h) en de geschatte t te rapporteren maximum waarde. De plasmaconcentraties, in nM, gerapporteerd in tabel 2 van 28 worden grafisch weergegeven in figuur 2. PEA heeft ook een relatief korte levensduur in menselijk plasma: Petrosino et al. 29 In grafische vorm gerapporteerd plasma PEA niveaus 0, 2, 4 en 6 uur na orale toediening van 300 mg gemicroniseerd PEA aan 10 gezonde vrijwilligers. Er was een significante toename (van ~ 10 tot ~ 23 pmol ml-1 plasma) op het tijdstip van 2 uur en keerde terug naar de basislijn op de hogere tijdstippen.



2

 

Figuur 2

Plasmaconcentraties van PEA na orale dosering van 100 mg kg-1 voor mannelijke Wistar-ratten (lichaamsgewicht 150-250 g). De gegevens zijn ontleend aan tabel 2 van 28 en worden weergegeven als gemiddelden ± SEM, n = 9. De tijdstippen van 0,25 - 8 uur werden met de kleinste kwadratenmethode op een eenfase-vervalmodel gemonteerd (GraphPad Prism 6,0 uur voor de Macintosh). Het model retourneert de geëxtrapoleerde plasmaconcentratie op t = 0 (Cp (o), 913 ± 16 nM), de waarde waaraan de curve asymptoten (44 ± 1 nM, dwz de gegevens ≥2 uur), de snelheidsconstante (3,4 ± 0,06 h − 1) en dus de t 1/2 waarde (0,21 h). Onnodig te zeggen dat de grote gegevensverspreiding op het eerste tijdstip de waarden benadert

Uitgaande van een eenvoudig model met één compartiment met absorptie en distributie van de eerste orde, kan een plasma-eliminatiehalftijd van ~ 12 min in de rat worden berekend met behulp van de tijdstippen tussen 15 min en 8 uur van de gegevens van 28, met een geëxtrapoleerde ( en zeer benaderde) concentratie op t = 0 ('Cp (o)') van 910 nM (aangegeven in figuur 2), overeenkomend met 0,27 mg l-1. De AUC1 - 8h van 6525 ± 1372 ng PEA min ml − 1 gerapporteerd in 28 komt overeen met een waarde van 37 ± 10 × 10−6 van de gegeven dosis h − 1, uitgaande van een totaal bloedvolume van 6,25 ml / 100 g, waarvan 55% is plasma. Onze interpretatie van de gegevens in 28 is dat het grootste deel van de PEA zich buiten het bloed bevindt na orale toediening (zie Bijlage S1 voor verdere analyse ter bepaling van geschatte Vd-waarden voor een gegeven biologische beschikbaarheid).

De weefselverdeling van PEA is ook onderzocht: Grillo et al. 30 meldden dat in een klein monster (n = 3-4 per groep), toediening van PEA (10 mg kg − 1) geëmulgeerd in maïsolie de niveaus van dit lipide in het hart en de hersenen van DBA / 2-muizen 24 en / of verhoogde 48 uur na subcutane injecties. Artamonov et al. 31 onderzocht de verdeling van N - [9,10 - 3H] PEA bij mannelijke 150–200 g Wistar-ratten 20 minuten na orale toediening (dosis ~ 100 mCi, 3,3 x 10−5 mol / 100 g lichaamsgewicht, overeenkomend met ongeveer 100 mg kg − 1). Ze vonden dat ongeveer 0,95% van de toegediende PEA werd gevonden in de hersenen, met een zeer heterogene verdeling: NAE-waarden van 10 400, 65, 110, 7,4 en 2,2 pmol mg-1 weefsel werden teruggevonden in de hypothalamus, witte stof, hersenstam, cerebellum en hersenschors, respectievelijk (middel van drie experimenten). De overeenkomstige waarden voor hypofyse en bijnierorganen waren respectievelijk 2050 en 85 pmol mg-1 weefsel. Zeer weinig van het totale tritium dat in de hypothalamus werd teruggevonden, was in andere lipiden dan NAE (bijv. Vrije vetzuren), terwijl 28 en 34% van het label werd gemetaboliseerd in respectievelijk de hypofyse en het cerebellum. De zeer heterogene verdeling in de hersenen is verrassend voor een lipofiele verbinding, en zou preferentiële retentie door de hypothalamus suggereren. Een verklaring voor een dergelijke retentie zou een selectieve expressie van een PEA-bindende eenheid in de hypothalamus zijn. Interessant is dat PPARa als een dergelijk doel kan worden uitgesloten, omdat de expressie ervan in de hypothalamus laag is 32.

Klinische studies met PEA

De klinische onderzoeken die zijn geïdentificeerd door onze zoekopdracht (zie Bijlage S2 voor meer informatie) zijn samengevat in tabellen 1 en 2. We hebben 21 klinische onderzoeken gevonden, waarvan 16 klinische onderzoeken met een bereik van 20 tot 636 patiënten en vijf case / pilot-onderzoeken. In de klinische onderzoeken werd PEA gebruikt voor periodes variërend van 14 dagen tot 120 dagen, en de doses varieerden van 300 mg tot 1200 mg per dag. De toedieningsvorm van PEA was in de meeste gevallen orale tabletten, behalve incidenteel gebruik van sublinguale formuleringen (zakjes), en de meest voorkomende vorm van evaluatie was de visuele analoge schaal (VAS), waarbij de patiënt een subjectieve beoordeling van haar / zijn pijnniveau maakt op een lijn van 10 cm waarbij de linkerkant geen pijn vertegenwoordigt en de rechterkant de slechtst denkbare pijn 33, 34. Met één uitzondering (35, mogelijk een 'vloereffect'), rapporteerden alle beschikbare klinische onderzoeken een aanzienlijk verminderde pijnintensiteit en een vrijwel volledige afwezigheid van ongewenste effecten, de laatste bevestigt vroege veldstudies van PEA bij gezonde personen 4.

Een meta - analyse naar de klinische bruikbaarheid van gemicroniseerd en ultra - gemicroniseerd PEA over pijnintensiteit bij patiënten die lijden aan chronische en / of neuropathische pijn is onlangs gepubliceerd 21. De auteurs van 21, van wie er twee werknemers waren van Esolech (de makers van Normast en andere PEA-preparaten), verkregen ruwe gegevens van overeenkomstige auteurs van 12 studies (zes gepubliceerd in tijdschriften, twee gepubliceerde samenvattingen en vier manuscripten hetzij in voorbereiding of ingediend voor publicatie) die voldeden aan de inclusiecriteria (inclusief beschikbaarheid van ruwe gegevens en vergelijkbare methoden) voor het beoordelen van pijnintensiteit). De auteurs concludeerden op basis van hun analyses dat PEA een effectieve behandeling was voor pijn zonder geregistreerde ernstige bijwerkingen. Hun analyse was gebaseerd op 12 onderzoeken die voldeden aan hun inclusiecriteria (drie placebogecontroleerde dubbelblinde onderzoeken, twee open - label gerandomiseerde versus standaardtherapie en zeven open - label onderzoeken zonder een comparator) bij patiënten met verschillende etiologieën. Verschillende uitkomsten werden gepresenteerd, waarvan een belangrijke bevinding het verschil was in het aantal patiënten dat ≤3 bereikte in de NRS / VAS-scores (55/263 [20,9%] voor de controles, 760/1138 [66,7% van de PEA-behandelingsgroepen) ) [21]. Het feit dat ongeveer de helft van de geïncludeerde patiënten uit de open - label studies kwam (703/30 PEA / controle versus 266/485 PEA / controle voor de dubbelblinde studies) is misschien een zwakte van de studie, hoewel een Cox-overlevingsanalyse (vermindering van de pijnintensiteit tot ≤3 op een NRS / VAS-schaal als eindpunt) gaf de voorkeur aan PEA boven controle en dubbelblind boven de open - label studies (andere factoren met bescheiden, maar significante effecten in deze analyse waren geslacht en leeftijd (< 65="" vs.="" ≥65);="" pijnetiologie="" droeg="" niet="" significant="" bij="" aan="" de=""> Hoewel de kracht van het artikel is dat het toegang heeft tot onbewerkte gegevens, wordt dit gecompenseerd door een gebrek aan discussie over de kwaliteit van de belangrijkste onderzoeken. Bovendien hebben de auteurs de kwestie van publicatiebias 36 niet besproken, waardoor studies met minder bevredigende resultaten ofwel niet zichtbaar zouden zijn geweest in hun zoekopdrachten of als alternatief zouden kunnen zijn uitgesloten vanwege onbeschikbaarheid van de onbewerkte gegevens. We kunnen dit probleem hier niet behandelen, maar we hebben de sterke en zwakke punten van de belangrijkste gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) onderzocht en verder overwogen hoe de duidelijk veelbelovende gegevens met betrekking tot schadelijke effecten moeten worden geïnterpreteerd.

Verdraagbaarheid van PEA

Zoals opgemerkt door andere auteurs 20, 21, lijkt PEA inderdaad goed te worden getolereerd. De enige bijwerking (niet noodzakelijkerwijs geneesmiddelgerelateerd ) die werd gemeld, was voor een patiënt die werd behandeld met 300 mg Normast ™ na beïnvloeding van de derde molaire extractie 37. De patiënt, die geen andere geneesmiddelen gebruikte, meldde hartkloppingen die 2-3 uur duren op de derde dag van de behandeling met Normast ™. Dit gebeurde 1 uur na Normast ™ consumptie en de patiënt ging niet verder met de proef na deze gebeurtenis. Dit lage aantal ongewenste voorvallen is inderdaad opmerkelijk: patiënten die in dubbelblinde studies met placebo werden behandeld, melden immers bijwerkingen. In een recent multicenter, gerandomiseerd , dubbelblind onderzoek bij patiënten met ongecontroleerde matige tot ernstige rugpijn meldde 35% van de met placebo behandelde patiënten behandeling - opkomende bijwerkingen (voornamelijk misselijkheid, constipatie, braken, duizeligheid, hoofdpijn en slaperigheid) ) 38. Omdat we geen toegang hebben tot de studieprotocollen, kunnen we niet zeggen of het ontbreken van bijwerkingen die bij PEA in de onderzoeken zijn gevonden, een echt laag percentage weerspiegelt, of dat milde / matige bijwerkingen niet zijn gedocumenteerd of gerapporteerd.

De waarschijnlijkheid van het waarnemen van een bijwerking (ADR) is afhankelijk van het aantal waargenomen patiënten, de frequentiedrempel van de ADR en of deze vroeg of na langdurige behandeling optreedt. Frequenties van bijwerkingen zijn onderverdeeld in 'zeer vaak' (≥1 / 10), 'vaak' (≥1 / 100 en <1 0),="" 'soms'="" (≥1="" 1000="" en=""><1 00),="" 'zeldzaam'="" (≥1="" 10.000="" en=""><1 000)="" en="" 'zeer="" zeldzaam'=""><1> Als algemene vuistregel is voor de 95% waarschijnlijkheid van het observeren van een ADR bij een frequentiedrempel van 1 / n in een studie 3n patiënten vereist 39. Met andere woorden, ten minste 300 patiënten zouden nodig zijn voor een 95% waarschijnlijkheid van het observeren van een enkele ADR met een frequentie van voorkomen 1/100 39. Om twee en drie ADR's bij deze frequentie te kunnen waarnemen, neemt het aantal toe tot respectievelijk 480 en 650, respectievelijk 39. Als we alleen de gegevens in tabel 1 beschouwen en de eenvoud negeren verschillen in dosering, vervolgens werden in totaal 1590 patiënten behandeld met PEA. Het aantal patiënten neemt echter snel af met toenemende behandelingstijd (visueel weergegeven in figuur 3; merk op dat de y - as op de grafiek logaritmisch is, niet lineair). Voor behandeltijden van ≤49 dagen suggereert de hierboven beschreven vuistregel dat het waarschijnlijk is dat er bij een incidentie van 1/200 of meer ADR's optreden die zo vroeg in de behandeling plaatsvonden. Maar onthoud, deze cijfers verwijzen naar een waarschijnlijkheid van 95% om een enkele ADR 39 te observeren en deze als zodanig te herkennen. Desalniettemin pleiten de huidige klinische gegevens tegen het voorkomen van 'zeer vaak' of 'vaak' ernstige bijwerkingen bij PEA na deze behandelingstijden, terwijl er onvoldoende gegevens zijn om informatie te geven in de categorieën 'ongewoon' of 'zeldzaam'.

3

figuur 3

Aantal patiënten behandeld met PEA in de onderzoeken samengevat in tabel 1 als functie van de duur van de behandeling. De stippellijnen geven het aantal patiënten aan dat nodig is voor een kans van 95% om een enkele ADR te observeren met de frequentie van voorkomen die wordt weergegeven 39

De behandeling van chronische pijn is waarschijnlijk niet van korte duur en voor ≥60 dagen behandeling is het aantal patiënten onvoldoende om een frequentie van bijwerkingen van minder dan 1/100 uit te sluiten. Dat betekent natuurlijk niet dat dergelijke ADR's zullen optreden, alleen dat er onvoldoende gegevens zijn om te beoordelen of ze wel of niet voorkomen.

Werkzaamheid van PEA

De studies zijn samengevat in tabellen 1 en 2. Het totale aantal deelnemers is hoog in twee proeven (n ≈ 600), terwijl de andere meer bescheiden zijn, variërend van 20 tot 118 deelnemers in totaal. Sommige studies vergelijken PEA met placebo, anderen onderzoeken PEA als een aanvulling op standaardbehandelingen. Veel van de PEA klinische proeven hebben beperkingen qua ontwerp: casusrapporten (tabel 2) hebben weinig waarde in termen van externe validiteit en open gelabelde onderzoeken (tabel 1) houden geen rekening met placebo-effecten, die een belangrijk probleem zijn in pijnstudies 40. De sterkste indicator voor de werkzaamheid is de RCT en we hebben zes geblindeerde RCT's geïdentificeerd.

De werkzaamheid van PEA in de zes geblindeerde RCT's is gedetailleerder samengevat, samen met onze beoordeling van hun sterke en zwakke punten, in tabel 3. De grootste van de onderzoeken naar de effecten van PEA op lumbosciatica 41 werd opgenomen in de meta - analyse van 21. De verschillen tussen dag 0 en 21 voor de VAS-scores kunnen worden gebruikt om een grootte van het behandelingseffect te berekenen, ervan uitgaande dat de VAS-scores normaal worden verdeeld (dit werd niet expliciet in het artikel vermeld), en afgezien van de kwestie dat VAS is een ordinale maat. Op basis van hun gegevens en het gebruik van een online rekenmachine (http://www.psychometrica.de/effect_size.html; laatst geraadpleegd op 14 juni 2016), schatten we de d-waarden van Cohen op 0,43 (95% BI 0,23-0,62) en 1,35 (95% CI 1.14–1.56) voor respectievelijk 300 en 2 × 300 mg PEA. De laatste waarde is een grote effectgrootte.

Wat de sterke en zwakke punten van de onderzoeken betreft, doen zich verschillende problemen voor, waarbij de kleine omvang van de meeste andere onderzoeken het meest voor de hand ligt. Belangrijke kwesties zijn het niet melden van andere tijdstippen dan het laatste tijdstip 41, het ontbreken van (of verrassend kleine waarden 42), informatie over de variatie in VAS-scores bij de patiënten; gegevens grafisch gepresenteerd in plaats van in tabellen 43, 44; vloereffecten in de vergelijkingsgroep en mogelijke post - hoc subgroepanalyses 35; en evaluatietijden die moeilijk te vergelijken zijn met de huidige behandelingen 37. Twee van de onderzoeken hadden NSAID-vergelijkingsgroepen; in de ene deden de patiënten het beter met celecoxib dan met PEA + transpolydatin 44, terwijl in de andere de patiënten het de eerste acht dagen even goed deden met PEA en ibuprofen, waarna het effect van ibuprofen afvlakte, terwijl die patiënten werden behandeld met PEA bleef verbeteren 42. Al met al wijzen de gegevens op de werkzaamheid van PEA ten opzichte van placebo (ervan uitgaande dat er geen publicatiebias is), maar er is meer informatie nodig om deze werkzaamheid te kunnen vergelijken met de huidige behandelingsregimes.

Formulering van PEA

PEA is een slecht in water oplosbare stof en als zodanig is de oplossnelheid vaak de snelheidsbeperkende stap voor orale absorptie en biologische beschikbaarheid. De oplossnelheid wordt onder andere beïnvloed door de deeltjesgrootte en daarom worden geneesmiddelsubstanties gewoonlijk gemicroniseerd om een snellere oplossing te bereiken.

In de hier besproken klinische proeven werd ultramicronized of micronized PEA gebruikt, behalve in drie onderzoeken waar de kwaliteit van PEA onbekend was of niet werd vermeld (tabellen 1-3). De nadruk is gelegd op het belang van micronisatie van PEA, in het bijzonder de voordelen (of het ontbreken daarvan) van gemicroniseerd PEA ten opzichte van niet-gemicroniseerd PEA (zie 45 voor een voorproefje van dit specifieke debat; let op de verklaring van belangenconflicten aan het einde van dat artikel ). Kort gezegd resulteert het proces van micronisatie in kleinere deeltjes en dus in een groter totaal oppervlak. Dit geeft het gastro-intestinale milieu meer toegang tot vrije oppervlakken op het geneesmiddeldeeltje en derhalve kan een snellere oplossing worden bereikt. Dit kan leiden tot een betere adsorptie van de medicijnmoleculen 46. Er is een melding bij knaagdieren dat oraal toegediende gemicroniseerde en ultramicroniseerde PEA effectiever zijn dan niet-gemicroniseerde PEA in het carrageen-model van inflammatoire pijn 47. In die studie zijn de formuleringen van PEA echter werden opgelost in carboxymethylcellulose voorafgaand aan orale of intraperitoneale toediening, dat wil zeggen reeds in oplossing, waarvan wordt verwacht dat deze de bijdrage van de micronisatie omzeilt. Directe vergelijkingen van de verschillende PEA-formuleringen bij mensen ontbreken, en er zijn dus nog geen klinische gegevens die het gebruik van een formulering boven een andere ondersteunen, wat een onbevredigende stand van zaken is.

conclusies

Zoals in de inleiding werd opgemerkt, is PEA de afgelopen jaren het onderwerp van een aantal beoordelingen geweest (bijvoorbeeld 20, 22, 23), meestal met een focus op de biochemie van de endogene verbinding, de variatie in fysiologische en pathologische aandoeningen, en de preklinische farmacologie van exogeen toegediende PEA. Farmacokinetische gegevens zijn grotendeels verwaarloosd en de klinische gegevens zijn vermeld en beschreven in plaats van dat ze nauwkeurig zijn onderzocht. We hebben geprobeerd dit in dit artikel recht te zetten.

Onze analyse van de farmacokinetische eigenschappen van PEA suggereert dat de verbinding een hoog distributievolume heeft. Misschien was de meest intrigerende bevinding de concentratie van label in de hypothalamus na orale dosering van PEA getritieerd in de acylzijketen 31. Het zou duidelijk van belang zijn om deze bevinding te bevestigen en potentiële nieuwe PEA-doelen te identificeren die bij voorkeur in de hypothalamus worden uitgedrukt .

Met betrekking tot de veiligheid van PEA, suggereert onze analyse dat te weinig patiënten gedurende meer dan 60 dagen zijn behandeld om te beweren dat de verbinding geen ADR's heeft wanneer deze op lange termijn wordt gegeven. Dit kan best het geval blijken te zijn, maar er zijn meer gegevens nodig om een redelijke risicobeoordeling mogelijk te maken.

De klinische onderzoeken die in deze review in detail zijn onderzocht, zijn van variabele kwaliteit. In alle gevallen hebben de auteurs zich gericht op de verandering in VAS-scores, in plaats van op het percentage proefpersonen dat een pijnvermindering ervoer tot onder een klinisch betekenisvol afkappunt , hoewel dit probleem werd behandeld in overlevingsanalyses in de meta - analyse. 21. Verder zijn vergelijkende onderzoeken met de huidige behandelingen zeldzaam, hoewel PEA in het geval van endometriose niet zo goed presteerde als celecoxib 44.

De klinische gegevens zijn duidelijk veelbelovend, maar er zijn meer klinische onderzoeken nodig, idealiter met openbaar beschikbare studieprotocollen. Studiegrootte, behandelingslengten en schalenkeuze voor primaire uitkomstmaten zijn allemaal belangrijke overwegingen 48, evenals head - to - head vergelijkingen van niet-gemicroniseerde versus gemicroniseerde PEA-formuleringen (om te bepalen of een formulering klinisch superieur is aan de andere) en vergelijkingen versus standaardbehandelingen. Gezien de veelbelovende gegevens die tot nu toe aan deze verbinding zijn opgedaan, is het te hopen dat deze gegevens nog zullen verschijnen.

Nadat dit artikel was geaccepteerd, Andresen et al. 67 hebben een goed uitgevoerde dubbelblinde multicenter studie gerapporteerd waarin ultramicronised PEA (2 x 600 mg) en placebo als aanvullende behandelingen werden vergeleken bij 73 patiënten met neuropathische pijn na ruggenmergletsel. Gedurende de periode van 12 weken werd geen superioriteit ten opzichte van placebo gezien.