Palmitoylethanolamide remt de expressie van vetzuuramidehydrolase en verbetert het antiproliferatieve effect van anandamide in menselijke borstkankercellen

Abstract

Van palmitoylethanolamide (PEA) is aangetoond dat het in synergie werkt met anandamide (arachidonoylethanolamide; AEA), een endogene agonist van cannabinoïde receptor type 1 (CB (1)). Dit synergetische effect werd verminderd door de CB (2) cannabinoïde receptorantagonist SR144528, hoewel PEA geen CB (1) of CB (2) receptoren activeert. Hier laten we zien dat PEA de anti-proliferatieve effecten van AEA op menselijke borstkankercellen (HBCC's) sterk verbetert, gedeeltelijk door de expressie van vetzuuramidehydrolase (FAAH) te remmen, het belangrijkste enzym dat AEA-afbraak katalyseert. PEA (1-10 microM) versterkte op een dosisgerelateerde manier het remmende effect van AEA op zowel basale als zenuwgroeifactor (NGF) -geïnduceerde HBCC-proliferatie, zonder zelf een cytostatisch effect te induceren. PEA (5 microM) verlaagde de IC (50) -waarden voor AEA-remmende effecten met 3-6-voudig. Dit effect werd niet geblokkeerd door de CB (2) -receptorantagonist SR144528 en werd niet nagebootst door een selectieve agonist van CB (2) -receptoren. PEA versterkte door AEA opgewekte remming van de expressie van NGF Trk-receptoren, die ten grondslag ligt aan het anti-proliferatieve effect van het endocannabinoïde op NGF-gestimuleerde MCF-7-cellen.

Het effect van PEA was gedeeltelijk te wijten aan remming van AEA-afbraak, omdat behandeling van MCF-7-cellen met 5 microM PEA een neerwaartse regulatie van FAAH-expressie en -activiteit veroorzaakte. PEA versterkte echter ook het cytostatische effect van de cannabinoïde receptoragonist HU-210, hoewel minder krachtig dan met AEA. PEA heeft de affiniteit van liganden voor CB (1) - of CB (2) -receptoren niet gewijzigd en heeft evenmin het CB (1) / CB (2) -gemedieerde remmende effect van AEA op adenylaatcyclase type V gewijzigd, noch de expressie van CB (1) en CB (2) receptoren in MCF-7-cellen. We suggereren dat langdurige PEA- behandeling van cellen de farmacologische activiteit van AEA positief kan beïnvloeden, deels door FAAH-expressie te remmen.