Palmitoylethanolamide, een natuurlijke retinoprotectant: zijn vermeende relevantie voor de behandeling van glaucoom en diabetische retinopathie

Recensie-artikel

Palmitoylethanolamide, een natuurlijke retinoprotectant: zijn vermeende relevantie voor de behandeling van glaucoom en diabetische retinopathie

Journal of Ophthalmology
Volume 2015 (2015), artikel ID 430596, 9 pagina's


Jan M. Keppel Hesselink , Ciro Costagliola , Josiane Fakhry en David J. Kopsky


Abstract

Retinopathie is een bedreiging voor het gezichtsvermogen en glaucoom en diabetes zijn de belangrijkste oorzaken van de schade van retinale cellen. Recente inzichten wezen op een gemeenschappelijke pathogenetische route voor beide aandoeningen, gebaseerd op chronische ontsteking. Palmitoylethanolamide (PEA) is een endogeen celbeschermend lipide. Sinds de ontdekking in 1957 als een biologisch actieve component in voedingsmiddelen en in vele levende organismen, zijn ongeveer 500 wetenschappelijke artikelen gepubliceerd over de ontstekingsremmende en neuronbeschermende eigenschappen van PEA . PEA is geëvalueerd voor glaucoom, diabetische retinopathie en uveïtis, pathologische toestanden op basis van chronische ontsteking, ademhalingsstoornissen en verschillende pijnsyndromen in een aantal klinische onderzoeken sinds de jaren 70 van de 20e eeuw. PEA is beschikbaar als voedingssupplement en als dieetvoeding voor medische doeleinden in Italië . Deze producten worden in Italië aangemeld voor de nutritionele ondersteuning bij glaucoom en neuroinflammatie. PEA is getest in ten minste 9 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken, waarvan er twee in glaucoom waren en die tot 1,8 g / dag veilig en effectief bleken te zijn, met uitstekende verdraagbaarheid. PEA heeft daarom een belofte in de behandeling van een aantal retinopathieën . We bespreken PEA als een vermeende ontstekingsremmende en retinoprotectieve verbinding bij de behandeling van retinopathieën, vooral met betrekking tot glaucoom en diabetes .


1. Inleiding

Verschillende typen chronische oogpathologieën delen een algemene chronische ontstekingsreactie, die in de aangetaste weefsels een immunopathologische omgeving induceren die verantwoordelijk is voor ziekteprogressie en een verdere weefselvernietiging en abnormale orgaanhomeostase. Hiervan is onlangs erkend dat leeftijdsgebonden degeneratieve oogziekten zoals glaucoom, leeftijdsgebonden maculaire degeneratie en diabetische retinopathie sterke immunologische basen hebben; in feite lijkt ook voor deze aandoeningen (neuro) ontsteking een gemeenschappelijke basis te zijn. Deze nieuwe inzichten hebben ons ertoe aangezet om de vermeende rol van palmitoylethanolamide (PEA), een peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor-alfa (PPAR-α) ligand die oefent te onderzoeken en te herzien ontstekingsremmende, pijnstillende en neuroprotectieve acties, voor de behandeling van (neuro) ontstekingen, vooral gerelateerd aan glaucoom en diabetische retinopathie.

Het netvlies als zenuwweefsel is zeer kwetsbaar, vooral de retinale ganglioncellen (RGC), en lijdt snel aan schade als gevolg van een verscheidenheid aan stoornissen. De bescherming van de retinale cellen tegen beledigingen en het herstel van beschadigd weefsel staat daarom hoog op de lijst van oogartsen. Neuroprotectieve en restauratieve verbindingen worden veel gezocht door de academische wereld en de farmaceutische industrie. Verbindingen die cellen beschermen tegen ischemische en reperfusieschade en immunologische, toxische en metabole insulten kunnen een therapeutische waarde hebben voor de behandeling van retinopathieën. Er is een grote medische behoefte om dergelijke retinoprotectieve middelen te identificeren, in het bijzonder voor de behandeling van retinopathieën als gevolg van diabetes en glaucoom. Onlangs is erkend dat een van de belangrijkste pathogenetische mechanismen die leiden tot diabetische en glaucomateuze retinopathie zijn basis heeft bij chronische ontsteking, wat onder meer leidt tot verhoogde niveaus van inflammatoire cytokinen en activering van de NF-kappa-B-route. Dit was de reden om de relevantie van palmitoylethanolamide voor de preventie en behandeling van dergelijke aandoeningen te beoordelen, omdat PEA zowel dergelijke chronische inflammatoire cascades kan remmen als neurale cellen kan beschermen tegen schade.

Vanaf het begin van de jaren 80 van de 20e eeuw slaagden klinische onderzoeken ter beoordeling van vermoedelijke cytoprotectieve nieuwe chemische entiteiten, zoals calciumantagonisten, lazaroïden en NMDA-antagonisten, er niet in een therapeutisch veilige en nuttige verbinding te identificeren. De meeste verbindingen, die cytoprotectief waren in diermodellen, bleken niet effectief te zijn bij mensen. Bovendien bleek een monotarget-benadering niet erg nuttig te zijn, aangezien de meeste morbide toestanden worden gedefinieerd door een aantal pathogenetische routes. Dit is de reden waarom PEA als een endogene agonist voor PPARalpha, die meerdere transductiesystemen in de cel gebruikt om zijn homeostatische effecten te bereiken, zo nuttig zou kunnen zijn. Palmitoylethanolamide (PEA) kan een retinoprotectant zijn, omdat het cytoprotectieve en immuun- (en glia-) modulerende eigenschappen heeft en wordt gekenmerkt door meerdere weefseldoelen (mestcellen, gliacellen en retinacellen). PEA verlaagt de intraoculaire druk, zowel bij normale als bij hoge druk glaucoom, evenals na laser iridotomie. In een uveïtis-model remt PEA ontstekingen en beschermt het oogweefsel. Er zijn ook aanwijzingen voor een natuurlijke neuroprotectieve functie van PEA in het retinale weefsel. PEA's metabolisme is uitgebreid onderzocht. Het wordt gesynthetiseerd uit precursors die zich in het celmembraan bevinden via specifieke enzymen zoals N-acyltransferase en N-acylfosfatidylethanolamine-prefererende fosfolipase D (NAPE-PLD). De beëindiging van zijn werking is gedeeltelijk afhankelijk van vetzuuramidehydrolase (FAAH) en meestal op N-acylethanolamine-hydrolyserende zuuramidase (NAAA).

We zullen in dit artikel de klinische en farmacologische gegevens bespreken en ondersteunen die het gebruik van PEA bij glaucoom ondersteunen, vooral gerelateerd aan de betrokken neuroinflammatoire factoren, gevolgd door een bespreking van PEA's ontstekingsremmende, cytoprotectieve en retinaprotectieve eigenschappen. Daarna presenteren we de gegevens met betrekking tot de ontstekingspathogenese bij diabetische retinopathie en de vermeende rol van PEA bij de behandeling van dergelijke complicaties.

2. Palmitoylethanolamide in Glaucoma

Glaucoma is de op een na belangrijkste oorzaak van blindheid in de wereld, die heeft geleid tot (i) veranderingen in retinale zenuwvezellaag; (ii) kop cupping van de optische zenuw; en (iii) typisch gezichtsvelddefect. Verhoogde intraoculaire druk (IOP) is erkend als de belangrijkste risicofactor voor de ontwikkeling van glaucoom en de enige aanpasbare factor in verband met de ziekte [18]. Sterk bewijs suggereert dat een vroege beschadiging optreedt bij RGC-axonen bij de kop van de optische zenuw. De exacte mechanismen waarmee RGC-axonen worden beledigd en uiteindelijk degenereren, zijn niet duidelijk, hoewel vroege neuro-inflammatoire reacties een rol van ontsteking bij glaucoom lijken te suggereren .

Lipideboodschappers en endocannabinoïden uit de PEA-familie worden gesynthetiseerd in oculair weefsel en zijn geïdentificeerd als intraoculaire drukreducerende verbindingen. PEA zelf kan echter niet meer worden geclassificeerd als een pure endocannabinoïde; we geven er de voorkeur aan om het te definiëren als een lipidenboodschapper of een lipide-autocoid. In diermodel anandamide, een voorbeeld van een zuiver endocannabinoïde (50 μg tot 1 mg) induceerde een significante afname in intraoculaire druk (IOP) binnen 1 uur na topische toediening. De vermeende rol van dergelijke beschermende moleculen in de behandeling van glaucoom werd al een decennium geleden besproken. Met betrekking tot PEA is de concentratie ervan in het ciliaire lichaam van de ogen van glaucoompatiënten lager dan normaal. In toestanden van chronische ontsteking, zoals diabetische retinopathie en leeftijdsgebonden maculaire degeneratie, werden PEA-niveaus echter verhoogd, wat wordt uitgelegd als een inspanning van het lichaam om homeostase te bereiken en ontstekingsroutes te downreguleren [14]. In een model voor uveïtis konden exogene PEA ontstekingsparameters aanzienlijk verminderen. PEA-toediening als een depotinjectie zou ook PEA-niveaus in het netvlies aanzienlijk kunnen verhogen.

In een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, cross-over klinische studie, 42 patiënten met verhoogde IOP, onvoldoende behandeld met timolol 0,5% (IOP bleef licht verhoogd, tussen 19 en 24 mmHg), kregen oraal PEA of placebo gedurende 2 maanden. Na een wash-outperiode van 2 maanden gingen patiënten de andere behandelarm binnen, dit duurde 1 maand. PEA (600 mg / dag) verminderde IOP met mmHg na 1 maand en met mmHg na 2 maanden. In de placebogroep was de IOP na 1 maand verminderd met 0,4 ± 1,2 mmHg en na 2 maanden met 0,3 ± 1,3 mmHg. Het verschil in IOP-reductie was significant voor beide tijdspunten ().

In een andere gerandomiseerde dubbelblinde placebo-gecontroleerde, cross-over studie ondergingen 40 naïeve oculaire hypertensieve patiënten endotheel-afhankelijke flow-gemedieerde dilatatiemetingen (MKZ) naast de intraoculaire drukmetingen. Patiënten werden behandeld met PEA (600 mg / dag) of een overeenkomende placebo gedurende drie maanden. De eerste behandelingsperiode werd gevolgd door een uitwasperiode van twee maanden. Vervolgens staken patiënten nog drie maanden over op PEA of placebo. De conclusie was dat behandeling met PEA gedurende 3 maanden IOP verlaagde en leidde tot significant verbeterde MKZ-waarden bij oculaire hypertensieve patiënten in vergelijking met placebo, door de perifere endotheliale functie te verbeteren en het positieve effect duurde langer dan de periode van PEA-consumptie, gemeten na 2 maanden lang uitspoelen. Er werden geen ongunstige gebeurtenissen vastgelegd [10].

In een ander klinisch onderzoek werden intraoculaire druk en gezichtsveld (VF) schade aan progressie bij normaal-spanningsglaucoom (NTG) geëvalueerd bij 32 patiënten en vergeleken met een controlegroep. Patiënten werden gerandomiseerd in een 1: 1-verhouding om PEA (600 mg / dag) -behandeling gedurende 6 maanden of geen behandeling gedurende dezelfde periode te ontvangen. De best gecorrigeerde gezichtsscherpte, IOP en gezichtsveldtest werden geëvalueerd bij de start en aan het einde van de follow-up van zes maanden. Na zes maanden resulteerde PEA-behandeling in een significante IOP-reductie (van 14,4 ± 3,2 mmHg tot mmHg,). Een gegeneraliseerd lineair model toonde aan dat de uiteindelijke IOP, gemiddelde afwijking en patroonstandaardafwijking van de VF positief werden beïnvloed door de systemische PEA-behandeling (). De conclusie was dat PEA IOP verlaagt en de visuele veldindices verbetert in personen die getroffen zijn door NTG. Tijdens de studie werden geen bijwerkingen gedocumenteerd [9]. Ten slotte verlaagde PEA in een kleine gecontroleerde proefstudie bij 15 patiënten de door laser iridectomie geïnduceerde verhoogde IOP in vergelijking met placebo, en patiënten werden voorbehandeld met PEA (600 mg / dag) of placebo gedurende 2 weken [12].

In al deze onderzoeken ondersteunden de effecten de oculaire drukverlagende effecten van PEA en / of waren suggestief voor de retinobeschermende effecten. Hoewel de dosis in de hierboven beschreven onderzoeken 600 mg PEA / dag was, raden we de dubbele dosis (1200 mg / dag) aan op basis van de praktijk en vanwege het feit dat verschillende klinische onderzoeken zijn toegediend in een hoger dosisbereik en voor PEA zijn er geen dosisbeperkende bijwerkingen tot 2400 mg / dag. Zelfs doses zo hoog als 2400 mg / dag zijn bij honderden patiënten in onze kliniek gebruikt en zijn vrij van dergelijke bijwerkingen. Bovendien zijn er sterke farmacologische en klinische indicatoren voor een lineaire dosis-effectcurve, zowel in klinische als in preklinische onderzoeken, 300-600 mg PEA / dag is de lage effectieve dosis. Daarom heeft een hogere dosis waarschijnlijk een grotere kans om effectief te zijn. Een volledige dosis-responsstudie bij glaucoom zal hopelijk in de toekomst worden georganiseerd.

Het mechanisme achter het effect van PEA op de oogdruk is onderzocht met behulp van een geperforeerd orgaankweekmodel van het voorste segment van het varken [47]. In dat model veroorzaakte PEA een concentratie-afhankelijke verbetering van de uitstroomvoorziening, met het maximale effect bereikt bij een lage concentratie van 30 nM PEA [47]. PEA heeft ook een aantal celbeschermende eigenschappen en die gecombineerde mechanismen kunnen van groot belang zijn bij de langdurige behandeling van glaucoom. Enkele van de volgende bevindingen ondersteunen dit idee.

Onlangs zijn er nieuwe inzichten ontstaan met betrekking tot de functie van lipidesignaleringsverbindingen zoals PEA bij de migratie van retinale projecties naar hun doelen [48]. Daarnaast kan een hydrolyseremmer, de FAAH-remmer URB597, van PEA retinale neuroprotectie van ganglioncellen induceren na axotomie van de oogzenuw [49]. Bovendien konden PEA en zijn verwante moleculen de overactieve aangeboren immuunresponsen in Muller glia verminderen, en de ontdekkers van dat paradigma verklaarden dat een dergelijke therapie daarom een moleculaire switch kan orkestreren om de balans van pro- en ontstekingsremmende cytokine generatie op een dergelijke manier te beïnvloeden. om, zoals zij het noemden, "een prosurvival milieu" te creëren [50]. De hierboven beschreven klinische resultaten worden ondersteund door een groot aantal preklinische rapporten, waarin de ontstekingsremmende, neuroprotectieve eigenschappen van PEA en meer specifiek de retinobeschermende eigenschappen ervan worden gedocumenteerd. In de volgende twee paragrafen zal een deel van dit bewijsmateriaal worden besproken. De belangrijke onderzoeksvraag of glaucoom het metabolisme van PEA in het netvlies beïnvloedt, is nog steeds onbeantwoord. Onze hypothese zou zijn dat door de chronische ontsteking ofwel de synthese van PEA is afgenomen of het metabolisme is toegenomen.

3. Palmitoylethanolamide: vroege inzichten in ontstekingsremmende en neuroprotectieve eigenschappen

PEA is een endogene evolutionaire oude molecule die waarschijnlijk meer dan 300 miljoen jaar geleden ontstond. Het kan worden gevonden in zee-egels en schelpdieren, evenals in mensen [51]. PEA is een pleiotrope bemiddelaar en modulator, met een effect op verschillende receptoren (figuur 1) [52]. De werkzaamheid en verdraagbaarheid zijn gedocumenteerd in meer dan 40 klinische onderzoeken bij ongeveer 5000 patiënten en het bijwerkingenprofiel is zeer goedaardig [53, 54]. Vanwege het feit dat PEA beschikbaar is als een nutraceuticum, wordt het therapeutisch potentieel ervan echter nog niet goed erkend in de medische wereld. PEA is echter bewezen nuttig te zijn in de klinische behandeling van door chemotherapie geïnduceerde neuropathie en in een aantal zenuwcompressiesyndromen die de neuroprotectieve en herstellende eigenschappen van PEA ondersteunen.

Palmitoylethanolamide is een endogeen signaallipide dat in het bezit is van duidelijke ontstekingsremmende eigenschappen . De waarde ervan als een profylactisch en therapeutisch middel tegen griep en verkoudheid werd geëvalueerd in de jaren 70 van de 20e eeuw. Tijdens deze periode werd ook duidelijk dat PEA in veel verschillende weefsels werd gesynthetiseerd. Tientallen jaren geleden is het duidelijk dat PEA en verwante N-acetylethanolamines cellen beschermen tegen beledigingen, zoals ischemie, immunologische pathologieën en schade. PEA hoopt zich bijvoorbeeld op in geïnfecteerd weefsel, terwijl het niet kon worden gedetecteerd in het gezonde hart en hersenweefsel [60]. PEA en gerelateerde lipiden waren ook gedocumenteerd om te bestaan in verschillende gewervelde dieren, zelfs in ongewervelde dieren, evenals in een groot aantal organen, waaronder de hersenen en het ruggenmerg [61, 62]. In 1993 werpt Nobelprijswinnaar Rita Levi-Montalcini een nieuw licht op hoe PEA zijn specifieke eigenschappen in haar mijlpaaldocument kan bereiken [63]. In dat artikel beschreef ze een aantal experimenten waarbij oraal toegediend PEA aan ratten overactieve mestcellen (MC's) kon remmen en lokale inflammatoire markers zoals tumornecrosefactor-α (TNF-α) kon verminderen. Enkele jaren later besprak ze als eerste PEA's orgaanspecifieke, neuroprotectieve eigenschappen en het werkingsmechanisme van PEA [64]. Levi-Montalcini en collega's waren ook de eersten die het ALIA-mechanisme of het "Autocoid Local Inflammation Antagonism", later gemodificeerd in "Autacoid Local Injury Antagonism" en gedefinieerd PEA als een dergelijke "ALIAmide", hebben voorgesteld. Een ALIAmide is een autacoid die gesynthetiseerd en vrijgegeven wordt in reactie op een lokale verwonding of ontsteking om de pathologische gebeurtenissen tegen te gaan [65, 66]. In sommige chronische inflammatoire toestanden kunnen PEA-weefselniveaus echter ook worden verlaagd, hetzij als gevolg van verminderde synthese of als gevolg van een verhoogd metabolisme [66]. Verbindingen zoals PEA kunnen dus worden gezien als endogene beschermende en herstellende moleculen. Haar werk leidde echter niet tot de identificatie van het belangrijkste moleculaire doelwit van PEA. Slechts vele jaren later werd het verband tussen deze eigenschappen en het effect van PEA op de nucleaire receptor PPAR-α begrepen, gebaseerd op het baanbrekende werk van Piomelli en LoVerme en collega's [67, 68].

4. Palmitoylethanolamide: Retina-beschermende eigenschappen

Omdat het netvlies uit zenuwweefsel bestaat, kunnen neuroprotectieve eigenschappen van moleculen ook worden beschouwd als een indicatie voor retinobeschermende activiteit. N-acetylethanolamines (NAE's) zijn lipofiele, autocriene signaalmoleculen die in alle weefsels worden gevormd op verzoek van membraanfosfolipiden die N-geacyleerde fosfatidylethanolaminen worden genoemd. De opmerkelijke voorbeelden omvatten PEA, oleoylethanolamide, stearoylethanolamide en anandamide (arachidonoyl-ethanolamide (AEA)). PEA, een structurele verwant van anandamide, is een verzadigde NAE (C16: 0) met een palmitoylgroep. PEA en AEA zijn ook aanwezig in perifere weefsels en in het centrale zenuwstelsel, waarbij de eerste tienmaal meer voorkomt [69]. Specifieke schadelijke stimuli kunnen leiden tot hun onafhankelijke accumulatie. In een diermodel van auto-immune encefalomyelitis was er bijvoorbeeld een duidelijke toename in PEA-niveaus [70].

Veel van de bekende biologische eigenschappen van PEA die naar zijn vermeende retina-beschermende eigenschappen wijzen, kunnen worden verklaard door de dosisafhankelijke modulatie van peroxisoom-proliferator-geactiveerde receptoren, in het bijzonder de PPAR-a-receptor. Het aantal PEA-doelen neemt momenteel toe. Onlangs werd beschreven dat PEA de inductie van de pro-inflammatoire genen IL-1b, CCL4 en NOS2 en adhesiemoleculen zoals ICAM-1 en P-selectine [71] remt. CCL4 kan migratie van monocyten induceren en deze migratie wordt ook geblokkeerd door PEA [72]. Het receptorsysteem echter dat de meerderheid van de effecten van het middel veroorzaakt in het geval van PEA is het gevolg van activering van PPAR-a en stroomafwaartse secundaire doelen zoals NF-KB, TNF-alfa, Il lb en ICAM, zoals opgesomd in Figuur 1. Bewijzen voor rollen van GPR55 en GPR119 blijven echter beperkt. Figuur 1 toont een aantal bekende doelen van PEA.

Zowel PPAR-α als PEA zijn aanwezig in zenuwweefsel en hun expressie kan grote veranderingen vertonen tijdens pathologische aandoeningen. Momenteel lijkt er in de literatuur consensus te bestaan over het idee dat de PPAR-familie een van de primaire doelen van PEA is. Door activering van de PPAR's, met name PPAR-α, verzacht PEA pro-inflammatoire mediatoren en / of toenemende anti-inflammatoire mediatoren [42, 73]. Er wordt echter niet gedacht dat de rol van PEA beperkt is tot de actie op PPAR-α, aangezien verschillende doelen zoals PPAR-δ en PPAR-γ duidelijk een aanvullende rol spelen. In feite toonde een studie uitgevoerd aan muizen met ruggenmergletsel aan dat PEA-behandeling een beperkte infiltratie van ontstekingscellen induceerde, een beschermend effect dat werd verzwakt na behandeling met PPAR-y en PPAR-8antagonisten. PEA verhoogt de expressie van PPAR-α en PPAR-γ, waardoor eventuele door neuro-ontsteking geïnduceerde downregulatie van deze receptoren wordt hersteld [39]. Activatie van PPAR-δ remde streptozotocine-geïnduceerde diabetische nefropathie door ontstekingsremmende mechanismen [74]. PEA bleek ook anti-inflammatoire effecten te vertonen in niet-neuronale weefsels. Het remt bijvoorbeeld de MC-activering van de huid en vermindert daarom de immunologisch geïnduceerde afgifte van histamine, PGD2 en TNFα [75]. PEA vermindert de ontsteking van het ruggenmerg en weefselbeschadiging met een significante reductie van de vorming van nitrotyrosine, pro-inflammatoire cytokine-expressie, NF-KB-activering, induceerbare stikstofoxide-synthase-expressie en apoptose [46]. Ontsteking van de dikke darm werd ook verbeterd door PEA, en pro-inflammatoire markers en macroscopische tekenen van colitis ulcerosa werden verlaagd [33]. Stroomafwaartse remming van NF-KB door PPAR-a was verantwoordelijk voor de effecten, omdat de effecten door een specifieke antagonist werden opgeheven. PEA is ook in staat om de verschillende PPAR-receptoren in beschadigd weefsel op te heffen. Deze opgereguleerde en geactiveerde receptoren zijn de sleutel voor vele stroomafwaartse effecten van PEA. PEA in een dosis van 10 mg / kg intraperitonaal beschermde nigrostriatale neuronen van neurotoxiciteit en neuroinflammatie [43]. PEA blijft neuroprotectief, zelfs wanneer het wordt toegediend zodra de belediging is geïnitieerd. PEA had superieure neuroprotectieve activiteit getoond in vergelijking met minocycline (TNF-α-agonist) in modellen van neurotoxiciteit [43]. In muizenmodellen van de ziekte van Alzheimer verminderde PEA de verhoogde lipideperoxidatie, eiwitnitratie, induceerbare stikstofoxide-synthase-expressie en de inductie van proapoptotische routes geïnduceerd door amyloïde-injectie [77]. PEA ging de negatieve effecten van amyloïde op de levensvatbaarheid van cellen in gekweekte corticale neuronen en astrocyten tegen [26]. Ondanks het feit dat PPAR-α het meest waarschijnlijke doel is voor deze effecten, bleken PPAR-γ en PPAR-δ ook bij te dragen aan de neuroprotectieve rol. Presentie van PPAR-γ en PPAR-δ wordt gerapporteerd in het ruggenmerg onder fysiologische omstandigheden. In één onderzoek, 24 uur na het letsel aan het ruggenmerg, was expressie van PPAR-γ en PPAR-δ significant verminderd in homogenaten van het ruggenmerg. PEA-behandeling zou deze dalingen significant tot normale basale niveaus kunnen herstellen. Daarom worden de ontstekingsremmende en beschermende effecten van PEA bevorderd door de aanwezigheid van PPAR-α-, PPAR-δ- en PPAR-γ-receptoren op verschillende locaties [39].

De vermeende retinoprotectieve eigenschappen van PEA zijn gebaseerd op dezelfde mechanismen als de neuroprotectieve en cytoprotectieve eigenschappen. In Tabel 1 wordt een overzicht gegeven van studies die de cytoprotectieve eigenschappen van PEA ondersteunen.

5. PEA en de vermeende relevantie ervan voor de behandeling van diabetische retinopathie

Diabetische retinopathie is de meest voorkomende microvasculaire complicatie van diabetes mellitus en de belangrijkste oorzaak van blindheid bij de beroepsbevolking in geïndustrialiseerde landen [78]. Meer recent zijn nieuwe routes geïdentificeerd die mogelijk betrokken zijn bij de pathogenese van diabetische retinopathie, zoals ontsteking, zenuwgroeifactor autofagie en epigenetica. Epidemiologische studies hebben een verband aangetoond tussen het verschijnen van inflammatoire biomarkers en het optreden van diabetes mellitus type 2 en de complicaties ervan [79]. Diabetici hebben verhoogde niveaus van inflammatoire markers, waaronder C-reactive protein (CRP), interleukin-6 (IL-6) en TNF-α [80]. Er is toenemend bewijs dat ontstekingsprocessen een aanzienlijke rol spelen in de pathogenese van DR [81].

PEA produceert hoogstwaarschijnlijk retinobescherming via de ontstekingsremmende eigenschappen die we hierboven beschreven hebben, om oxidantspanning en remming-overactivering van Müller-cellen, mircoglia en asterocyten, te voorkomen. Deze activering van de aangeboren immuunrespons in het netvlies wordt verondersteld te worden veroorzaakt door geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE) [82]. De retinale Müller-cellen zijn de belangrijkste bron van inflammatoire cytokines in het netvlies [83]. Maar microglia en asterocyten spelen ook een rol [84]. De hyperglycemie leidt in veel gevallen tot een verhoogde productie van pro-inflammatoire cytokines door de Müller-cellen en asterocyten, zoals IL-1β [85]. PEA is in het verleden gevonden om overactivatie van verschillende gliacellen te remmen. In een ratten-astrocytenmodel downreguleert PEA reactieve gliosis door pro-inflammatoire moleculen en cytokine-afgifte te verminderen door de remming van NF-B. PEA veroorzaakt een duidelijke vermindering van astrocytenactivering en biedt neuronale bescherming in zowel gemengde neurogliale als organotypische hippocampale culturen [27]. Deze bevindingen zijn relevant, omdat de activatie van retina glia cellen ook wordt beschouwd als een belangrijk pathogenetisch element, niet alleen bij diabetische retinopathie, maar ook bij glaucoom.

Tol-achtige receptoren (TLR's) spelen ook een belangrijke rol bij aangeboren immuunresponsen en -ontsteking en de pathogenese van diabetische retinopathie. TLR-4 is bijvoorbeeld opgereguleerd in hyperglykemie en TLR-4-activering en deze activering leidt tot verhoogde ontsteking mogelijk via reactieve zuurstofsoorten (ROS) en de auteurs suggereerden dat deze route ook zou kunnen bijdragen aan DR. In verschillende paradigma's werd dezelfde pathogenetische rol voor TLR-4 in DR gepostuleerd [88]. TLR-4-polymorfismen worden ook voorgesteld om het risico op DR-diabetes type 2-patiënten te verhogen [89]. PEA remt TLR-4-activiteit en reguleert TLR-4-getriggerde ontstekingscascades neerwaarts.

PEA heeft dus het potentieel om deze verschillende pro-inflammatoire geactiveerde cascades te remmen, wat relevant lijkt voor de behandeling van zowel diabetische retinopathie als glaucoom.

6. Conclusie

De veiligheid en werkzaamheid van PEA zijn geëvalueerd in een aantal klinische onderzoeken bij ontstekingsaandoeningen en chronische pijntoestanden, waaronder glaucoom. PEA is aangetoond dat het veilig en effectief is tot 1,8 g / dag, vanwege zijn werkingsmechanismen en opmerkelijke veiligheid, zonder enige gedocumenteerde interactie tussen geneesmiddelen. Vanwege de convergente pathogenetische routes die verband houden met retinale glia-activering, houdt PEA een belofte in voor zowel glaucoom als diabetische retinopathie.

PEA is een pleiotropisch van nature voorkomend endogeen N-acetylethanolamine dat een belangrijke biologische rol speelt in vele levende organismen, inclusief de mens. De gunstige effecten zijn dosisafhankelijk en gemedieerd door verschillende receptoren zoals PPAR-α, PPAR-γ, PPAR-δ, GPR 119 en TRPV1. Het is bekend dat PEA pro-inflammatoire genen neerwaarts reguleert en een brede anti-inflammatoire, antioxiderende en cytoprotectieve activiteit bezit. Omdat zowel glaucoom als diabetische retinopathie een gemeenschappelijke pathogenetische route delen, moet PEA worden overwogen bij de behandeling en profylaxe van netvliesschade in beide aandoeningen.

Lijst van afkortingen

AEA:

Arachidonoyl-ethanolamide

DR:

Diabetische retinopathie

IOP:

Intraoculaire druk

MC:

Mast cel

NAE:

N-acetylethanolamine

ERWT:

palmitoylethanolamide

PPAR:

Peroxisome proliferator-geactiveerde receptor

ROS:

Reactieve zuurstof soorten

TNF- α :

Tumornecrosefactor - α .

Raadpleeg de volgende website voor meer informatie:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26664738