Palmitoylethanolamide: een natuurlijk lichaamseigen ontstekingsremmend middel

Palmitoylethanolamide: een natuurlijk lichaamseigen ontstekingsremmend middel, effectief en veilig tegen griep en verkoudheid

JM Keppel Hesselink, 1 Tineke de Boer, 2 en Renger F. Witkamp 3

1 Faculteit Geneeskunde, Universiteit Witten / Herdecke, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Witten, Duitsland


2 Afdeling Onderzoek en Ontwikkeling, Instituut voor Neuropathische Pijn, Spoorlaan 2a, 3735 MV Bosch en Duin, D e Nederland  

3. Afdeling Humane Voeding (Bode 62), Wageningen Universiteit, Postbus 8129, 6700 EV Wageningen, Nederland

Correspondentie moet worden gericht aan JM Keppel Hesselink; info@iocob.nl

Ontvangen op 3 april 2013; Herzien op 9 juni 2013; Geaccepteerd op 10 juni 2013

Academische editor: Juan Carlos Kaski

Copyright © 2013 JM Keppel Hesselink et al. Dit is een open access-artikel dat wordt gedistribueerd onder de Creative Commons Attribution-licentie, waardoor onbeperkt gebruik, distributie en reproductie op elk medium mogelijk is, op voorwaarde dat het originele werk correct wordt geciteerd.

Palmitoylethanolamide (PEA) is een voedingscomponent die bekend is sinds 1957. PEA wordt gesynthetiseerd en gemetaboliseerd in dierlijke cellen via een aantal enzymen en oefent een groot aantal fysiologische functies uit die verband houden met metabole homeostase. Onderzoek naar PEA wordt al meer dan 50 jaar uitgevoerd en er zijn meer dan 350 artikelen waarnaar wordt verwezen in PubMed, waarin de fysiologische eigenschappen van deze endogene modulator en het farmacologische en therapeutische profiel ervan worden beschreven. De belangrijkste focus van PEA-onderzoek, sinds het werk van de Nobelprijswinnaar Levi-Montalcini in 1993, is neuropathische pijntoestanden en aan mastcellen gerelateerde stoornissen. Het is echter minder bekend dat 6 klinische studies bij in totaal bijna 4000 mensen werden uitgevoerd en gepubliceerd in de vorige eeuw, specifiek bestudering van PEA als een therapie voor influenza en verkoudheid. Dit gebeurde vóór Levi-Montalcini's opheldering van het werkingsmechanisme van PEA en analyseerde de rol van PEA als ontstekingsremmend middel. We zullen deze onderzoeken grondig bestuderen, omdat de resultaten de effectiviteit en veiligheid van PEA bij griep- en luchtweginfecties ondersteunen.

1. Inleiding

Palmitoylethanolamide (PEA) is een voedingscomponent die al meer dan 50 jaar bekend is. PEA wordt gesynthetiseerd en gemetaboliseerd door verschillende dierlijke celtypen en ook aanwezig in planten. Het oefent een veelvoud aan fysiologische functies uit met betrekking tot metabolische en cellulaire homeostase. PEA werd al in de jaren 50 van de vorige eeuw geïdentificeerd als een therapeutische stof met krachtige ontstekingsremmende eigenschappen. Sinds 1970 zijn de ontstekingsremmende en andere immuunmodulerende eigenschappen van PEA aangetoond in een aantal placebo-gecontroleerde dubbelblinde klinische onderzoeken naar influenza en verkoudheid. Positieve resultaten vielen samen met het klinische gebruik van PEA in het voormalige Tsjechoslowakije onder de merknaam Impulsin.

Sinds 2008 wordt PEA op de markt gebracht als een voedsel voor speciaal medisch gebruik in Italië en Spanje, onder de merknaam Normast (Epitech Srl). Onlangs werd een voedingssupplement met de naam PeaPure geïntroduceerd (JP Russell Science Ltd.). In Amerika,

PEA wordt momenteel beoordeeld als een nutraceuticum voor het ontstekingsziekte-syndroom (voorgestelde merknaam Recoclix, CM & D Pharma Ltd; Nestle) '.

Onderzoek naar PEA is uitgevoerd sinds de ontdekking ervan en er worden in PubMed meer dan 350 artikelen genoemd die de fysiologische eigenschappen en rol ervan beschrijven als endogene modulator, evenals de farmacologische en therapeutische effecten ervan. PEA is een interessante ontstekingsremmende therapeutische stof en kan ook veelbelovend zijn voor de behandeling van een aantal (auto) immuunziekten, waaronder inflammatoire darmaandoeningen en ontstekingsziekten van het CZS. In dit artikel zullen we de rol van PEA als een ontstekingsremmend middel en als mogelijke behandeling voor influenza en verkoudheid bespreken. Het belangrijkste doel is om deze vroegste bevindingen te belichten en te bespreken, waaronder de 6 dubbelblinde onderzoeken bij deze indicaties die in de vorige eeuw zijn gepubliceerd met behulp van Impulsin. Hoewel bijna vergeten, zouden deze bevindingen nieuwe inzichten of misschien zelfs alternatieve opties kunnen bieden in het licht van de intense discussie over de werkzaamheid en veiligheid van oseltamivir en zanamivir. In de huidige paper zullen we de ontwikkeling van kennis over de ontstekingsremmende stof bespreken. activiteit van PEA en de effecten ervan bij de behandeling van luchtweginfecties.

2. De vroege jaren: anti-inflammatoire activiteit van eigeel op basis van een lipidenfractie

De beschermende en ontstekingsremmende effecten van PEA zijn terug te vinden in de literatuur tot 1939 [1]. De Amerikaanse bacteriologen Coburn en Moore toonden in dat jaar aan dat het voeren van gedroogde eidooier aan kansarme kinderen in arme delen van New York de herhaling van reumatische koorts verhinderde, ondanks herhaalde aanvallen van hemolytische streptokokkeninfectie.

Na 1939, Coburn et al. bestudeerde 30 kinderen in een convalerend reumatisch huis en schreef dagelijks vier eidooiers voor. Er was geen andere verandering in het dieet en er werden geen antibacteriële geneesmiddelen gegeven. Tweeëntwintig van deze kinderen hadden 24 serologisch positieve groep-A streptokokkeninfecties, maar geen enkele vertoonde klinisch bewijs van reumatische recidieven. Dit stond in schril contrast met eerdere ervaringen in het herstellingsoord waar reumatische recidieven vaak elk jaar werden gezien [2].

Vervolgens, in 1954, waren Coburn en zijn collega's ook de eersten die een fosfolipidefractie bereid uit eierdooier rapporteerden die antiallergische activiteit vertoonde in een assay bij de cavia [3].

De anti-allergische factor van eigeel werd vervolgens door Long en Martin in 1956 op een zodanige manier gezuiverd dat het duidelijk was dat deze factor een biologische en chemische gelijkenis toonde met een preparaat dat eerder in 1950 werd verkregen uit pinda en wat een nauw verwante stof leek te zijn beschreven als "plantaardige lecithine" [4, 5].

D e geboortejaar van PEA was 1957. Kuehl Jr. en collega's bleken erin geslaagd een kristallijne ontstekingsremmende factor te isoleren uit sojalecithine en zij identificeerden het als N- (2-hydroxyethyl) -palmitamide [6]. Ze isoleerden de verbinding ook van een fosfolipidefractie van eidooier en uit met hexaan geëxtraheerd pindameel. Het verkregen product werd positief getest in een lokale passieve gezamenlijke anafylactische test in de cavia. Bij toepassing van hun isolatieprocedure op sojalecithine, verkregen zij een gedeeltelijk gezuiverde fractie waaruit de homogene factor werd verkregen door kristallisatie uit cyclohexaan. Het kristallijne materiaal had een smeltpunt van 98-99 ° C en werd beschreven als neutraal, optisch inactief en met de chemische formule C18H37O2N.

Hydrolyse van de factor resulteerde in palmitinezuur en ethanolamine en aldus werd de verbinding geïdentificeerd als N- (2-hydroxyethyl) -palmitamide. Om de cirkel van isolatie en identificatie te sluiten, Kuehl et al. waren in staat om de verbinding te synthetiseren door reflux in ethanolamine met palmitinezuur volgens een welbekende procedure beschreven in de chemische literatuur van die tijd. Kuehl et al. analyseerde verder de anti-inflammatoire activiteit van een reeks derivaten van PEA en kon bewijzen dat de basische groep van het molecuul verantwoordelijk was voor de ontstekingsremmende activiteit ervan. De

International Journal of Inflammation

de aard van de zuurgroep bleek voor hen niet van belang omdat naast ethanolamine zelf, N- (2-hydroxyethyl) -lauramide, S- (2-hydroxyethyl) -salicylamide en N- (2-hydroxyethyl) -acetamide allen hadden krachtige ontstekingsremmende eigenschappen. Deze farmacologische eigenschappen van de ethanolamine-derivaten bleken vrij specifiek te zijn, aangezien andere homologen geen biologische respons in de assay vertoonden.

3. De beschermende effecten van '' Proto-PEA '' bij streptokokkeninfecties

Coburn was toegewijd om de oorzaak en preventie van reumatische koorts te vinden [7]. Hij presenteerde zijn hypothese dat eieren een belangrijke beschermende factor tegen infectie bevatten, vooral bij reumatische koorts, in 1960 in de Lancet [2]. Hij argumenteerde dat

(a) ontoereikende voeding maakt deel uit van een slecht milieu;

(b) kinderen met reumatische koorts hebben meestal onvoldoende eieren in hun dieet;

(c) de ontsnapping uit armoede wordt gevolgd door een toename van de consumptie van eieren en een afname van het aantal gevallen van reumatische koorts;

(d) suppletie van kindervoeding met eigeel of bepaalde fracties daarvan wordt gevolgd door verminderde reumatische gevoeligheid; en

(e) er is een fractie van de eidooier, waarvan in extreem kleine hoeveelheden is aangetoond dat deze hoge antiallergische activiteit heeft bij proefdieren.

Coburn beschreef zijn veldstudies zeer gedetailleerd [2].

Sommige van deze bevindingen worden hieronder samengevat.

In veldstudie nummer 1, = 89, ontvingen reumatische jongens en meisjes die thuis in New York woonden allemaal met eieren verrijkt voedsel; er werden geen profylactische geneesmiddelen gegeven. Zestig kinderen hadden extra eieren in de winter en lente maanden, en 29 dienden als "controles." Resultaten waren als volgt: van de 29 kinderen op hun normale dieet (met veel voedingstekorten) hadden er 11 een recidief. Van de 35 kinderen van wie het normale dieet werd verrijkt met twee eieren per dag, een liter melk, vlees, boter en heilbot-leverolie, 3 hadden een herhaling. Van de 25 kinderen wiens normale dieet alleen werd versterkt met poedervormige eigeel (gelijk aan zes eieren per dag), had er slechts 1 een herhaling.

Veldstudie nummer 2, = 56, was een twee jaar durende studie naar het effect van het dagelijks geven van eidooierpoeder (equivalent van vier eidooiers) aan reumatische kinderen gedurende drie tot vier weken nadat ze hemolytische (groep A) streptokokkenfaryngitis ontwikkelden. In deze periode werd geen andere behandeling gegeven. Resultaten waren als volgt: van de 28 die het supplement ontvingen, vertoonde slechts 1 verse reumatische activiteit, terwijl van de 28 "controles", die geen supplement kregen, 10 kinderen een verse reumatische activiteit hadden.

Veldstudie nummer 3, = 40, was een onderzoek van één jaar waarbij ongeveer 40 reumatische kinderen (met veel voedingsdeficiënties) dagelijks een supplement kregen van alleen de eiwitfractie van vier eierdooiers. Resultaten waren als volgt: studie

International Journal of Inflammation

werd stopgezet vanwege te veel reumatische recidieven.

Veldstudie nummer 4, = 45, was een vierjarig onderzoek (Chicago, periode 1952-1956) waarin een normaal (qua voedingswaarde tekortschietend) dieet van reumatische kinderen werd versterkt met in eigeel alcohol oplosbaar materiaal (ASM van Wilson Laborato- Ries). Geen andere veranderingen in hun ontoereikende diëten werden aangebracht; er werden geen sulfonamiden, antibiotica of andere significante geneesmiddelen toegediend. Vijfenveertig zeer gevoelige reumatische kinderen kregen dit supplement gedurende het schooljaar van september tot juli. Het equivalent van 3 eierdooiers werd geconsumeerd, in de vorm van een tweemaal daags genomen elixer. Op één na waren al deze reumatische kinderen jonger dan vijftien jaar. Resultaten waren als volgt: er werd een minimum van 17 aanvallen verwacht na streptokokkeninfecties, maar slechts 5 vonden plaats.

Coburn concludeerde dat "de gegevens verkregen onder deze verschillende omstandigheden, zowel in New York als een decennium later in Chicago, statistisch significant bleken te zijn." Hij erkende echter zelf dat alle studies methodologische zwakheden hadden [2].

Coburn besprak rond die tijd verschillende experimentele bevindingen ter ondersteuning van het idee dat er tenminste één ontstekingsremmende substantie aanwezig is in in eierdooier alcohol oplosbaar materiaal, dat niet aanwezig was in het eiwit of in aceton oplosbaar materiaal [5, 8]. De ontstekingsremmende activiteit werd bevestigd door verschillende groepen, bijvoorbeeld door het meten van gewrichts- en huidletsels in de Arthus- of tuberculinereactie. Verschillende modellen werden gebruikt en alle resultaten ondersteunden de waarnemingen van Coburn. De ontstekingsremmende verbinding was duidelijk onderdeel van de lipidefractie van het ei en niet van de eiwit-waterfractie.

4. Acceptatie van ontstekingsremmende effecten van PEA

Al in 1965 leek de ontstekingsremmende activiteit van PEA vrij goed bekend in de wetenschappelijke gemeenschap. Onder andere verwees Bachur, van het Laboratory of Clinical Bio-chemistry and Experimental Therapeutics Branch, National Heart Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, VS en collega's uitgebreid naar de bevindingen van Kuehl et al. (1957): "Kuehl et al. hebben eerder de isolatie van PEA, als een van nature voorkomend ontstekingsremmend middel, van eierdooiers gerapporteerd. PEA was bekend dat het in de natuur voorkomt en dat het farmacologische activiteit heeft "[9].

De groep van Bachur analyseerde het gehalte aan PEA en vond dat het aanwezig was in verschillende weefsels van de rat en het cavia. De hoeveelheden gevonden in de lever waren vrij variabel, maar PEA werd consequent aangetroffen in hersenen, lever en spierweefsel en werd niet gedetecteerd in andere onderzochte weefsels. Rond die tijd kon de ontstekingsremmende werking van PEA ook worden aangetoond in een klassiek ontstekingsremmend model, het door carrageen geïnduceerde oedeemmodel [10].

In het begin van de jaren '70 waren de modificerende effecten van PEA op immunologische reacties goed ingeburgerd [11]. Perlik et al. vatte [12] samen dat "is aangetoond dat N- (2-hydroxyethyl) -palmitamide (PEA) de intensiteit van verschillende ontstekings- en immunologische processen kan verminderen."

Tussen 1958 en 1969 was de belangstelling voor deze verbinding blijkbaar echter afgenomen, omdat dezelfde auteurs verklaarden dat "Onlangs de interesse in biologische eigenschappen van PEA nieuw leven is ingeblazen vanwege het vermogen om niet-specifieke tolerantie voor verschillende bacteriële toxinen te verhogen."

5. PEA: Anti-influenza en Anticommon Cold

Nieuwe interesse ontstond tegen het einde van de jaren 60, vanwege het feit dat SPOFA United Pharmaceutical Works PEA op de markt bracht in 300 mg-tabletten onder de merknaam Impulsin om griep en verkoudheid te behandelen. Verschillende klinische onderzoeken ondersteunden de effectiviteit en veiligheid van PEA voor deze indicatie. Hoogstwaarschijnlijk was de PEA in Impulsin niet specifiek geformuleerd, maar zijn er geen details beschikbaar.

In de periode 1969-1979 werden de resultaten van in totaal 5 proeven bij volwassenen en één proef bij kinderen gepubliceerd. Al deze waren dubbelblind en placebo-gecontroleerd.

In het artikel uit 1974 van Masek et al. Werden de eerste twee dubbelblinde gecontroleerde onderzoeken beschreven met in totaal 1344 gezonde gerandomiseerde personen (zie Tabel 1: Masek 1972a en Masek 1972b). Er waren in totaal 40 uitvallers tijdens de studies, wat betekent dat 1304 proefpersonen de proeven voltooiden. Het doel van deze twee onderzoeken was om de profylactische en behandeleffectiviteit van Impulsin in bovenste luchtweginfecties te evalueren. Beide proeven eindigden in februari 1973 [13].

De eerste proef (Masek 1972a) was een behandelingsproef; 468 werknemers van de Skoda-autofabriek werden in deze proef gerandomiseerd; van deze 444 waren completers, beschikbaar voor analyse. De werknemers moesten de volgende symptomen registreren: temperatuur van 37,5 C of hoger, hoofdpijn, keelpijn, spierpijn, neustekort of afscheiding, productieve of droge hoest, malaise en vermoeidheid en moesten een duidelijke indruk maken van ziek zijn. De dosering was 600 mg Impulsin driemaal daags gedurende 12 dagen (totale dagelijkse dosis 1800 mg PEA).

De tweede proef was een profylactisch proces; 918 vrijwilligers tussen 18 en 20 jaar oud uit een legereenheid werden opgenomen en 899 voltooiden de proefperiode. In deze proef registreerde medisch personeel de klachten gedurende een periode van 8 weken. Het behandelingsschema was driemaal daags 600 mg PEA gedurende de eerste 3 weken, waarna een voortzetting begon op basis van een enkele dosis van 600 mg eenmaal daags gedurende 6 weken.

De resultaten van de eerste proef toonden aan dat patiënten die PEA kregen een lager aantal episodes van koorts, hoofdpijn en keelpijn hadden, vergeleken met placebopatiënten (18 versus 33). PEA had minder effect op symptomen zoals nasale benauwdheid, afscheiding en hoest. De episoden van koorts en pijn waren significant verminderd met 45,5% in de PEA-groep in vergelijking met de placebogroep (<> Het gunstige effect van PEA was duidelijk vanaf de tweede week van de proef. D e totaal aantal ziektedagen werd ook significant verlaagd in de PEA-groep. In het profylactische onderzoek, Masek 1972b, was de incidentie van de ziekte in de PEA-groep 40% lager in week 6 en 32% lager in week 8 vergeleken met placebo (<>

Om de conclusies te verifiëren, werden nog 3 proeven bij soldaten uitgevoerd. Soldaten werden geselecteerd omdat ze dicht bij elkaar waren gehuisvest. In de periode van 1973-1975, deze nieuwe proeven

4 International Journal of Inflammation

Tabel 1: Incidentie van eindpunten tussen zowel de PEA- als de placebogroep.

Studie (jaar)

PEA ()

Placebo ()

% Bescherming

Betekenis ()

Masek (1972a) [14]

223

221

45%

<>

Masek (1972b) [14]

436

463

32%

<>

Kahlich (1973) [14]

436

465

34%

<>

Kahlich (1974) [14]

411

199

52%

<>

Kahlich (1975) [14]

235

118

59%

<>

Plesnik (1977) [15]

196

224

16%

NS

werden geïnitieerd (Kahlich 1973, 1974 en 1975 in Tabel 1) en de resultaten werden in 1979 gerapporteerd door Kahlich et al. [14]. Vanwege de positieve effecten werd het onethisch geacht om willekeurig 1: 1 te maken en in de laatste twee onderzoeken werd een ander randomisatieschema geselecteerd om de meerderheid van de vrijwilligers met Impulsin te doseren (2: 1). De auteurs vergeleken de incidentie van klinische eindpunten en de titers van influenzavirussen tussen zowel de PEA- als de placebogroep. In alle drie de onderzoeken hadden de soldaten in de PEA-groep significant minder symptomen en werden ze minder vaak gediagnosticeerd als grieppatiënten (zie Tabel 1).

De evaluatie van resultaten op basis van morbiditeit, ongeacht de etiologie, toonde een significante afname in acute respiratoire aandoeningen (ARD) na toediening van PEA. In het onderzoek uit 1973 (901 vrijwilligers) werd 22,7% van de ARD-gevallen gevonden in de PEA-groep in vergelijking met 34,4% in de placebogroep (<> De relevante waarden in de proef uit 1974 (610 vrijwilligers) waren 19,7% en 40,7% (<0,002) en="" in="" de="" proef="" van="" 1975="" (353="" vrijwilligers)="" 10,6%="" en="" 28,8%=""><0,004)>

In alle studies, Kahlich et al. bestudeerde serologie om de influenzastammen te documenteren. De codes van deze stammen worden hieronder beschreven; de nomenclatuur is echter verouderd. Een viervoudige toename van de antilichaamtiter werd als bewijs voor infectie genomen.

In het onderzoek van 1973 werd serum verkregen van 358 personen. 6,9% van de patiënten had influenza A 2 E in de PEA-groep en 18.7% van de proefpersonen in de placebogroep (<> De manifestatiesnelheid (MR), die het percentage zieken uit alle gevoelige personen met een serologisch bewezen infectie weergeeft, was 15,4% in de PEA-groep en 44,9% in de placebogroep (<>

In de studie van 1974 werden sera van 108 proefpersonen geanalyseerd. In de PEA-groep had 3,8% van de proefpersonen last van de influenza B Hong-Kong en 21,4% van de proefpersonen in de placebogroep (<> De MR was 14,3% in de PEA-groep en 57,1% in de placebogroep (<>

In de studie van 1975, met serum verzameld bij 212 proefpersonen, had slechts 4,3% van de proefpersonen in de PEA-groep influenza A Port Chalmers en 7% van de proefpersonen in de placebogroep (niet-significant verschil). De incidentie van inf luenza A 2 England was 15,4% in de PEA-groep en 44,9% in de placebogroep (<>

Al deze klinische onderzoeken wezen in dezelfde richting dat PEA duidelijke behandelingseffecten heeft bij luchtweginfecties, kan worden gebruikt als inf luenza-profylaxe en veilig is in het gebruik ervan. Bijwerkingen werden niet gemeld en Kahlich et al. expliciet vermeld dat "na enkele jaren van klinisch testen van Impulsin in militaire en civiele gemeenschappen geen bijwerkingen werden geregistreerd." Kahlich et al. wees er ook op dat de effecten van PEA een duidelijk voordeel hadden ten opzichte van vaccins en antivirale verbindingen zoals amantadine, vanwege de optimale balans tussen werkzaamheid en bijwerkingen van PEA. Ze stelden ook dat de eenvoudige toepassing van PEA de mogelijkheid biedt om een snel therapeutisch antwoord klaar te hebben in het geval van een griepepidemie, vooral in gevallen van een mismatch tussen circulerende stammen en de aanbevelingen van de WHO.

Een laatste placebogecontroleerd onderzoek met PEA bij kinderen van 11 tot 15 jaar, waarbij de incidentie van acute luchtweginfecties werd onderzocht, werd in januari 1976 uitgevoerd [15]. 457 kinderen werden opgenomen en verdeeld in 2 groepen; 64 kinderen zijn gestopt. In de PEA-groep voltooiden 169 kinderen de studie die 300 mg PEA 2 maal per dag ontving met een interval van 6 uur. De placebogroep omvatte 224 kinderen die 2 placebo-tabletten kregen volgens hetzelfde regime als de PEA-groep.

Bloedmonsters werden genomen vóór het onderzoek en 8 weken later bij 65% van alle kinderen. Na 8 weken hadden kinderen behandeld met PEA 15,7% minder acute luchtweginfecties dan de controlegroep. Bij kinderen van 11 tot 13 jaar was het verschil nog groter: 25,5%. Vanwege de korte duur van de inname van PEA en de afwezigheid van epidemische influenza tijdens de proefperiode, waren de verschillen tussen beide groepen niet erg groot en werd er dus geen significantie bereikt.

Alles bij elkaar genomen, in de periode tussen 1972 en 1977, voltooiden in totaal 3627 patiënten en vrijwilligers 6 verschillende placebo-gecontroleerde dubbelblinde onderzoeken waarvan 1937 PEA ontvingen tot 1800 mg / dag. Relevante bijwerkingen werden niet gemeld en vooral de onderzoeken die tijdens het griepseizoen werden uitgevoerd, toonden een behandeling, evenals een profylactisch effect. De laatste studie bij kinderen was niet significant vanwege het feit dat er tijdens de onderzoeksperiode geen influenza-epidemie plaatsvond.

6. PEA: ontstekingsremmende acties en  

Het Mechanism of Action via PPAR-Alpha Agonism en andere doelen

Sinds een decennium blijken NAE's, zowel als verzadigde vetamiden (zoals PEA) als als polyonverzadigde vormen, een belangrijke fysiologische rol te spelen bij de modulering van immuunreacties in een aantal auto-immuunziekten via een aantal verschillende receptoren. Coeliakie is bijvoorbeeld een auto-immuunziekte van de dunne darm die wordt veroorzaakt door een reactie op gliadine, een gluten-eiwit dat in tarwe wordt aangetroffen. Meest

International Journal of Inflammation waarschijnlijk spelen endocannabinoïden hier een belangrijke modulerende rol [16]. Anandamide- en PEA-concentraties bij coeliakie waren significant verhoogd (100% en 90%, resp.) Tijdens de actieve fase, evenals het aantal CB1-receptoren. De niveaus keerden terug naar normaal na remissie met een glutenvrij dieet [17]. Dit kan duidelijk worden geïnterpreteerd als de activering van een zelfherstellend mechanisme.

In een elegant onderzoek naar de ontstekingsremmende en pro-apoptotische activiteiten van anandamide werd aangetoond dat het door tumornecrosefactor geïnduceerde NF-B-activering kan remmen [18]. De NF-B remmende activiteit van anandamide was onafhankelijk van CB1 en CB2. Structuur-activiteitsrelaties toonden aan dat analogen met verzadigde vette acylgroepen actiever waren dan onverzadigde analoga. Verzadigde acylethanolamides zoals PEA bieden daarom een nieuwe mogelijkheid om chronische ontsteking in auto-immune dis-orders te wijzigen.

Voor een lange periode na de eerste beschrijving van PEA bleef het werkingsmechanisme onopgelost, en dit leidde tot een speekse interesse in de samenstelling na de reeks publicaties over de werkzaamheid en veiligheid van PEA bij luchtweginfecties en griep (in de periode 1970-1980). Nieuwe belangstelling voor het werkingsmechanisme van PEA ontstond pas na het werk van Nobelprijswinnaar prof.dr. Rita Levi-Montalcini, die in 1993 een baanbrekend document publiceerde, dat de deur openmaakte voor een nieuw begrip van ontstekingsremmende en pijnstillende acties van PEA [19, 20]. Beginnend met haar werk werd het duidelijk dat PEA veel pathofysiologische processen reguleert en sindsdien is PEA effectief gebleken in een aantal diermodellen voor ontsteking, neuro-inflammatie, neurotoxiciteit en chronische pijn. Levi-Montalcini benadrukte het belang van activering van inflammatoire cascades via de activering van niet-neuronale cellen, zoals de mestcellen [21]. PEA vermindert mestcelmigratie en degranulatie en vermindert de pathologische overactivatie van deze cellen [21]. Mastcellen veranderen van geactiveerde immuun- tot rustende fenotypen onder invloed van PEA. PEA verlaagt verder de activiteit van de pro-inflammatoire enzymen, cyclo-oxygenase en endotheliale en induceerbare stikstofoxidesynthasen. PEA heeft nog een aantal andere farmacologische en fysiologische eigenschappen, zoals de affiniteit voor de nieuwe wees-cannabinoïde-receptoren GPR55 en GPR119 en voor de vanilloid-receptor TRPV1, evenals voor de nucleaire peroxisoom-proliferator-geactiveerde receptor- (PPAR-) [22 - 25]. Dit zijn waarschijnlijk de meest relevante werkingsmechanismen van PEA met betrekking tot immunopathologie.

7. Metabolisme van PEA

7.1. Synthese. In het lichaam wordt PEA gesynthetiseerd uit palmitinezuur (C16: 0), het meest voorkomende vetzuur in dieren en een product van normale vetzuursynthese. Palmitinezuur is ook aanwezig in veel voedingsmiddelen, waaronder palmboomolie, vlees, kaas, boter en zuivelproducten. Synthese van PEA vindt plaats in membranen van verschillende celtypes en omvat verschillende stappen en gedeeltelijk parallelle paden. De meest bestudeerde route gaat via N-palmitoyl-fosfatidylethanolamine, dat behoort tot de klasse van N-acylfosfatidylethanolaminen (NAPE's). NAPE's in het algemeen zijn aanwezig in fosfolipidemembranen en functioneren als stabiele voorlopers en bron van hun respectieve NAE's. Palmitinezuur wordt opgenomen van de sn-1-positie van een donor-fosfolipide zoals fosfatidyl-choline en overgebracht naar een ethanolamine-fosfolipide, bijvoorbeeld fosfatidylethanolamine, dat wordt gekatalyseerd door een Ca2 + -afhankelijke N-acyltransferase [26-28]. Vervolgens kan vrij PEA worden gegenereerd door een NAPE-hydrolyserende fosfolipase D (NAPE-PLD). Recente onderzoeken tonen echter ook de aanwezigheid aan van NAPE-PLD-onafhankelijke meertrappige routes om NAE's van NAPE te vormen [28].

Een alternatieve route omvat de vorming van NAE's van N-geacyleerde plasmalogen-type ethanolamine-fosfolipide (N-acyl-plasmenylethanolamine) via zowel NAPE-PLD-afhankelijke als onafhankelijke routes [28]. Over het algemeen worden weefselpatronen van NAE's geacht de lokale beschikbaarheid van hun precursor-vetzuren in de fosfolipidemembranen te weerspiegelen, die onder meer gerelateerd zijn aan voeding [29]. In het geval van PEA lijken de niveaus van het weefsel echter nauwelijks te worden beïnvloed door de variatie in de inname van vetzuren in de voeding, behalve in de dunne darm waar vet in de voeding resulteert in verlaagde niveaus van PEA en andere NAE's [27, 30]. Verschillende onderzoeken geven aan dat de vrije PEA-spiegels toenemen tijdens de ontsteking [27, 30, 31]. Concentraties van PEA in weefsels en plasma zijn gepubliceerd in verschillende artikelen, zoals onlangs gereviewed door [27, 30, 31]. Bij mensen zijn PEA-plasmaconcentraties overdag aanzienlijk gevarieerd [32].

7.2. Afbreken. Net als bij andere NEA's wordt endogene PEA op aanvraag geproduceerd en werkt het lokaal. Weefselniveaus worden strak gereguleerd door een balans tussen synthese en afbraak. Het primaire afbrekende enzym is vetzuuramidehydrolase (FAAH, nu ook bekend als FAAH-1), gelokaliseerd op het endoplasmatisch reticulum [33]. Een tweede FAAH-enzym, nu FAAH-2 genoemd, werd bij mensen gevonden, gelegen op cytoplasmatische lipidedruppels [33, 34]. Onlangs is een derde NAE-hydrolyserend enzym, N-acylethanolamine-hydrolyserende zuuramidase (NAAA) geïdentificeerd [28]. In het cytosol kunnen vetzuurbindende eiwitten en heat-shock-eiwitten dienen als dragers voor PEA naar hun afbrekende enzymen [27].

8. PEA-anti-influenza-activiteit: afname van pro-inflammatoire cytokinen

Na een infectie met het influenzavirus reageert het immuunsysteem door een verhoogde productie van veel cytokinepatronen. Eén patroon is gerelateerd aan een pro-inflammatoire respons en een tweede aan een antivirale respons. Infecties met virulente influenzavirussen samen met een afwijkende en excessieve cytokineproductie hangen samen met toegenomen morbiditeit en mortaliteit [35]. Verhoogde productie van specifieke inflammatoire cytokines, zoals de tumornecrosefactor (TNF) -, interleukine (IL-) 1, IL-6 en IL-10, is kenmerkend tijdens een influenza-infectie [36]. Meer virulente virussen worden ook geassocieerd met snelle en aanhoudende inductie van inflammatoire cytokines en een dergelijke vroege ontregeling van de gastheerreactie wordt gezien als een bijdrage aan de ernst en de uitkomst van de infectie [37, 38]. De verhoogde productie van pro-inflammatoire cytokines, hypercytokinemie, is dus een duidelijke speler in de ziekteprogressie en de dood van patiënten die zijn geïnfecteerd door influenzavirussen [39, 40]. Onlangs werd aangetoond dat sterk verhoogde niveaus van serum-IL-6 en IL-10 bij A (H1N1) -patiënten ook kunnen leiden tot ziekteprogressie [41].

Overactieve en niet-functionele hyperinductie van pro-inflammatoire cytokinen kan daarom een sleutelrol spelen in de symptomatologie en kan leiden tot verhoogde morbiditeit en mortaliteit. PEA is algemeen bekend om zijn ontstekingsremmende activiteit en tot op heden bespreken meer dan 60 PubMed geïndexeerde papieren deze eigenschap van PEA. De remmende werking op TNF-alfa-secretie is voldoende gedocumenteerd [42]. Maar PEA heeft een veel breder modulerend effect op interleukines. Recent werd bijvoorbeeld aangetoond dat PEA de mate van darmbeschadiging en -ontsteking significant verzwakt en de pro-inflammatoire cytokineproductie (TNF-, IL-1), adhesiemoleculen (ICAM-1, P-selectine) -expressie en NF- remt. B uitdrukking [43]. PEA vermindert ook aanzienlijk de ontsteking veroorzaakt door ischemie-reperfusie schade, een pathologische toestand gekenmerkt door een sterke verbeterde interleukine-cascade [44]. Aangezien PEA een aantal pro-inflammatoire lammatoire cytokines downmoduleert, zou dit heel goed de reden kunnen zijn voor de afgenomen influenza- en verkoudheidssymptomatologie bij personen behandeld met PEA.

9. Conclusies en therapeutisch perspectief

In PubMed zijn in de afgelopen 50 jaar meer dan 350 artikelen geraadpleegd die de fysiologische eigenschappen van PEA en het farmacologische en therapeutische profiel ervan beschrijven. PEA heeft een breed spectrum van biologische doelen en doelwitmoleculen, waaronder PPAR-alfa, TRPV1 en weesreceptoren zoals GPR-55.

Zijn review over de rol van PEA als een anti-inf lammatoir middel en als een therapeutisch middel voor influenza en verkoudheid bespreekt 6 klinische onderzoeken bij in totaal bijna 4000 patiënten en vrijwilligers waar de effectiviteit en veiligheid van PEA voor de behandeling van deze indicaties werd getoond. Bovendien, sinds de focus op ontsteking van de luchtwegen en griep tussen 1971 en 1980, is PEA ook uitgebreid getest in een grote verscheidenheid van diermodellen voor een aantal andere indicaties, zoals centrale en perifere neuropathische pijn, pijn in osteoartritis, traumatisch hersenletsel multiple sclerose, amyotrofische laterale sclerose, ziekte van Alzheimer, prikkelbare darmziekte, interstitiële cystitis en andere viscerale pijntoestanden. Consequent was het effectieve dosisbereik tussen 10 en 30 mg PEA / kg lichaamsgewicht [45, 46]. Sinds het werk van Levi-Montalcini in de jaren '90 van de twintigste eeuw zijn de resultaten van ongeveer 40 klinische proeven met chronische pijn gemeld. However, the majority of these results were reported in Italian and Spanish medical journals [37]. Since 2008, an increasing number of clinical data have been reported in English literature and results support its use in indications such as sciatic pain and related neuropathic pain disorders. As PEA clearly plays a fundamental role as a protective and restorative modulating lipid precursor, its clinical role is currently further evaluated in a variety of disorders such as inflammatory bowel disorder, central neuropathic pain in spinal cord disorders, various eye disorders such as glaucoma

International Journal of Inflammation and degenerative retina disorders, multiple sclerosis, amy-otrophic lateral sclerosis, and Alzheimer's disease.

Given the results of 6 clinical trials in flu and the common cold, seen in the context of the serious criticism on the efficacy and safety of oseltamivir and zanamivir, PEA should be reconsidered by clinicians as a new treatment modality for the flu and respiratory infections due to its documented efficacy and more importantly its very benign side effect profile. Furthermore, oseltamivir and zanamivir are known to induce resistance; PEA has a very low likelihood of inducing resistance due to its mechanism of action. Finally, the ease of application of PEA offers the possibility to have a quick therapeutic answer ready in case of a flu epidemic, especially in cases of a mismatch between circulating strains and the recommendations from WHO.

Conflict of Interests

The authors declare that they have no conflict of interests.

Referenties

[1] AF Coburn and LV Moore, “T he prophylactic use of sul-fanilamide in streptococcal respiratory infections, with especial reference to rheumatic fever,” Journal of Clinical Investigation, vol. 18, pp. 147–155, 1939.

[2] A. Coburn, “The concept of egg yolk as a dietary inhibitor to rheumatic susceptibility,” The Lancet, vol. 275, no. 7129, pp. 867– 870, 1960.

[3] AF Coburn, CE Graham, and J. Haninger, “The effect of egg yolk in diets on anaphylactic arthritis (passive Arthus phenomenon) in the guinea pig,” The Journal of Experimental Medicine, vol. 100, pp. 425–435, 1954.

[4] DA Long and AJP Martin, “Factor in arachis oil depressing sensitivity to tuberculin in BCG-infected guineapigs,” The Lancet, vol. 267, no. 6921, pp. 464–466, 1956.

[5] OH Ganley and HJ Robinson, “Antianaphylactic and antiserotonin activity of a compound obtained from egg yolk, peanut oil, and soybean lecithin,” Journal of Allergy, vol. 30, no. 5, pp. 415–419, 1959.

[6] FA Kuehl Jr., TA Jacob, OH Ganley, RE Ormond, and MAP Meisinger, “The identification of N-(2-hydroxyethyl)-palmitamide as a naturally occurring anti-inflammatory agent,” Journal of the American Chemical Society, vol. 79, no. 20, pp. 5577–5578, 1957.

[7] GH Stollerman, “Alvin F. Coburn, 1899–1975,” Journal of Infectious Diseases, vol. 133, no. 5, p. 595, 1976.

[8] OH Ganley, OE Graessle, and HJ Robinson, “Anti-inflammatory activity of compounds obtained from egg yolk, peanut oil, and soybean lecithin,” The Journal of Laboratory and Clinical Medicine, vol. 51, no. 5, pp. 709–714, 1958.

[9] NR Bachur, K. Masek, KL Melmon, and S. Udenffiend, “Fatty acid amides of ethanolamine in mammalian tissues,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 240, pp. 1019–1024, 1965.

[10] F. Benvenuti, F. Lattanzi, A. de Gori, and P. Tarli, “Activity of some derivatives of palmitoylethanolamide on carragenine-induced edema in the rat paw,” Bollettino Della Societa Italiana di Biologia Sperimentale, vol. 44, no. 9, pp. 809–813, 1968.

[11] F. Perl´ık, H. Raskova,´ and J. Elis, “Anti-inflammatory prop-erties of N(2-hydroxyethyl) palmitamide,” Acta Physiologica

Academiae Scientiarum Hungaricae, vol. 39, no. 4, pp. 395–400, 1971.ˇ

[12] F. Perlik, J. Krejcˇ´ı, J. Elis, J. Pekarek,´ and J. Svejcar, “The effect of N-(2-hydroxyethyl)-palmitamide on delayed hypersensitivity in guinea-pig,” Experientia, vol. 29, no. 1, pp. 67–68, 1973.

[13] K. Masek, F. Perlik, J. Klima, and R. Kahlich, “Prophylactic efficacy of N 2 hydroxyethyl palmitamide (Impulsin) in acute respiratory tract infections,” European Journal of Clinical Phar-macology, vol. 7, no. 6, pp. 415–419, 1974.

[14] R. Kahlich, J. Klima, F. Cihla et al., “Studies on prophylactic efficacy of N-2-hydroxyethyl palmitamide (Impulsin) in acute respiratory infections. Serologically controlled field trials,” Jour-nal of Hygiene Epidemiology Microbiology and Immunology, vol. 23, no. 1, pp. 11–24, 1979.

[15] V. Plesnik, M. Havrlantova, J. Jancova, J. Januska, and O. Mackova,´ “Impulsin in the prevention of acute respiratory diseases in school children,” Ceskoslovenska´ Pediatrie , vol. 32, pp. 365–369, 1977.

[16] F. Massa, G. Marsicano, H. Hermana et al., “The endogenous cannabinoid system protects against colonic inflammation,” Journal of Clinical Investigation, vol. 113, no. 8, pp. 1202–1209, 2004.

[17] G. D'Argenio, S. Petrosino, C. Gianfrani et al., “Overactivity of the intestinal endocannabinoid system in celiac disease and in methotrexate-treated rats,” Journal of Molecular Medicine, vol. 85, no. 5, pp. 523–530, 2007.

[18] R. Sancho, MA Calzado, V. di Marzo, G. Appendino, and E. Munoz,˜ “Anandamide inhibits nuclear factor- B activation through a cannabinoid receptor-independent pathway,” Molec-ular Pharmacology, vol. 63, no. 2, pp. 429–438, 2003.

[19] L. Aloe, A. Leon, and R. Levi-Montalcini, “A proposed auta-coid mechanism controlling mastocyte behaviour,” Agents and Actions, vol. 39, pp. C145–C147, 1993.

[20] JM Keppel Hesselink, “Professor Rita Levi-Montalcini on Nerve Growth Factor, mast cells and palmitoylethanolamide, an endogenous anti-inflammatory and analgesic compound,” Pain and Relief, vol. 2, article 1, 2013.

[21] R. Levi-Montalcini, SD Skaper, R. dal Toso, L. Petrelli, and A. Leon, “Nerve growth factor: from neurotrophin to neurokine,” Trends in Neurosciences, vol. 19, no. 11, pp. 514–520, 1996.

[22] IA Khasabova, Y. Xiong, LG Coicou, D. Piomelli, and V. Seybold, “Peroxisome proliferator-activated receptor alpha mediates acute effects of palmitoylethanolamide on sensory neurons,” T he Journal of Neuroscience, vol. 32, pp. 12735–12743, 2012.

[23] J. LoVerme, G. la Rana, R. Russo, A. Calignano, and D. Piomelli, “The search for the palmitoylethanolamide receptor,” Life Sciences, vol. 77, no. 14, pp. 1685–1698, 2005.

[24] B. Costa, F. Comelli, I. Bettoni, M. Colleoni, and G. Giagnoni, “The endogenous fatty acid amide, palmitoylethanolamide, has anti-allodynic and anti-hyperalgesic effects in a murine model of neuropathic pain: involvement of CB1, TRPV1 and PPAR receptors and neurotrophic factors,” Pain, vol. 139, no. 3, pp. 541– 550, 2008.

[25] G. Godlewski, L. Offertaler,´ JA Wagner, and G. Kunos, “Recep-tors for acylethanolamides-GPR55 and GPR119,” Prostaglandins and Other Lipid Mediators, vol. 89, no. 3-4, pp. 105–111, 2009.

[26] HS Hansen and TA Diep, “N-acylethanolamines, anan-damide and food intake,” Biochemical Pharmacology, vol. 78, no. 6, pp. 553–560, 2009.

[27] HS Hansen, “Effect of diet on tissue levels of palmi-toylethanolamide,” CNS & Neurological Disorders, vol. 12, no. 1, pp. 17–25, 2013.

[28] K. Tsuboi, N. Ikematsu, T. Uyama, DG Deutsch, A. Toku-mura, and N. Ueda, “Biosynthetic pathways of bioactive N-acylethanolamines in brain,” CNS & Neurological Disorders, vol. 12, no. 1, pp. 7–16, 2013.

[29] MGJ Balvers, KCM Verhoeckx, S. Bijlsma et al., “Fish oil and inflammatory status alter the n-3 to n-6 balance of the endocannabinoid and oxylipin metabolomes in mouse plasma and tissues,” Metabolomics, vol. 8, no. 6, pp. 1130–1147, 2012.

[30] MG Balvers, KC Verhoeckx, J. Meijerink, HM Wortelboer, and RF Witkamp, “Measurement of palmitoylethanolamide and other N-acylethanolamines during physiological and pathological conditions,” CNS & Neurological Disorders, vol. 12, no. 1, pp. 23–33, 2013.

[31] E. Esposito and S. Cuzzocrea, “Palmitoylethanolamide in homeostatic and traumatic central nervous system injuries,” CNS & Neurological Disorders, vol. 12, no. 1, pp. 55–61, 2013.

[32] MM Joosten, MGJ Balvers, KCM Verhoeckx, HFJ Hen-driks, and RF Witkamp, “Plasma anandamide and other N-acylethanolamines are correlated with their corresponding free fatty acid levels under both fasting and non-fasting conditions in women,” Nutrition and Metabolism, vol. 7, article 49, 2010.

[33] T. Bisogno, “Endogenous cannabinoids: structure and metabolism,” Journal of Neuroendocrinology, vol. 20, no. 1,ap. 1–9, 2008.

[34] BQ Wei, TS Mikkelsen, MK McKinney, ES Lander, and BF Cravatt, “A second fatty acid amide hydrolase with variable distribution among placental mammals,” Journal of Biological Chemistry, vol. 281, no. 48, pp. 36569–36578, 2006.

[35] JF Bermejo-Martin, R. Ortiz de Lejarazu, T. Pumarola et al., “Th1 and Th17 hypercytokinemia as early host response signature in severe pandemic influenza,” Critical Care, vol. 13,p. R201, 2009.

[36] TH Mogensen and SR Paludan, “Molecular pathways in virus-induced cytokine production,” Microbiology and Molecu-lar Biology Reviews, vol. 65, pp. 131–150, 2001.

[37] I. Meunier, C. Embury-Hyatt, S. Stebner et al., “Virulence differences of closely related pandemic 2009 H1N1 isolates correlate with increased inflammatory responses in ferrets,” Virology, vol. 422, no. 1, pp. 125–131, 2012.

[38] MB Rothberg and SD Haessler, “Complications of seasonal and pandemic influenza,” Critical Care Medicine, vol. 38, sup-plement 4, pp. e91–e97, 2010.

[39] L. Kaiser, RS Fritz, SE Straus, L. Gubareva, and FG Hayden, “Symptom pathogenesis during acute influenza: interleukin-6 and other cytokine responses,” Journal of Medical Virology, vol. 64, no. 3, pp. 262–268, 2001.

[40] ML Heltzer, SE Coffin, K. Maurer et al., “Immune dysregu-lation in severe influenza,” Journal of Leukocyte Biology, vol. 85, no. 6, pp. 1036–1043, 2009.

[41] X. Yu, X. Zhang, B. Zhao et al., “Intensive cytokine induction in pandemic H1N1 influenza virus infection accompanied by robust production of IL-10 and IL-6,” PLoS One, vol. 6, no. 12, Article ID e28680, 2011

[42] S. Cerrato, P. Brazis, MF della Valle, A. Miolo, and A. Puigde-mont, “Effects of palmitoylethanolamide on immunologically induced histamine, PGD2 and TNF release from canine skin mast cells,” Veterinary Immunology and Immunopathology, vol. 133, no. 1, pp. 9–15, 2010.

[43] R. di Paola, D. Impellizzeri, A. Torre et al., “Effects of palmi-toylethanolamide on intestinal injury and inflammation caused by ischemia-reperfusion in mice,” Journal of Leukocyte Biology, vol. 91, pp. 911–920, 2012.

[44] R. di Paola, D. Impellizzeri, P. Mondello et al., “Palmi-toylethanolamide reduces early renal dysfunction and injury caused by experimental ischemia and reperfusion in mice,” Shock, vol. 38, pp. 356–366, 2012.

[45] JMK Hesselink, “New targets in pain, non-neuronal cells, and the role of palmitoylethanolamide,” Open Pain Journal, vol. 5, no. 1, pp. 12–23, 2012.

[46] JM Keppel Hesselink and TA Hekker, “Therapeutic utility of palmitoylethanolamide in the treatment of neuropathic pain associated with various pathological conditions: a case series,” Journal of Pain Research, vol. 5, pp. 437–442, 2012.