PEA en pijnperceptie

De eerste studies die het vermogen van PEA om analgesie en anti-nociceptieve effecten te produceren, dateren uit 1998, toen werd aangetoond dat de lokale toediening van PEA in staat is nociceptie opgewekt bij muizen te remmen door intraplantaire injectie van formaline, azijnzuur, kaolien of magnesium. sulfaat (Calignano et al., 1998, 2001), evenals hyperalgesie na door terpentijn geïnduceerde urineblaontjesontsteking bij de rat (Jaggar et al., 1998). Van de analgesie geproduceerd door PEA werd gedacht dat deze werd gemedieerd door perifere CB2-receptoren omdat het werd omgekeerd door toediening van de CB2-receptorantagonist, SR144528 (Calignano et al., 1998, 2001; Farquhar-Smithand Rice, 2001). Later werden PPAR- α- agonisten voorgesteld als een nieuwe klasse van analgetica omdat GW7647 werkzaam bleek te zijn, zoals PEA, bij het verminderen van pijngedrag veroorzaakt door muizen door intraplantaire injectie van formaline of magnesiumsulfaat, evenals hyperalgetische reacties in de chronische vernauwing letsel (CCI) model van neuropathische pijn of in de complete Freund's adjuvante en carrageenmodellen van inflammatoire pijn (Lo Verme et al., 2006; D ' Agostino et al., 2009; Di Cesare Mannelli et al., 2013). De rol van PPAR- α bij het mediëren van de werkingen van PEA (na zowel icv als sc toediening) werd gesuggereerd door het ontbreken van anti-hyperalgetische effecten van PEA in mutante muizen zonder PPAR- α (Lo Verme et al., 2006; D ' Agostino et al., 2009; Di Cesare Mannelli et al., 2013). Belangrijk is dat ook werd aangetoond dat de Icv-toediening van PEA effectief was in het voorkomen van remmende KB- α- afbraak en NF- κB- nucleaire translocatie, in dorsale wortelganglia na carrageenan-geïnduceerde ontstekingspijn, hetgeen de betrokkenheid suggereert van deze transcriptiefactor in de controle van hyperalgesie (D ' Agostino et al., 2009). Niettemin, omdat de antinociceptieve effecten optraden binnen enkele minuten na toediening van agonisten in wildtype muizen, werd aangenomen dat ze konden worden gemedieerd via een transcriptieonafhankelijk mechanisme (Lo Verme et al., 2006). Zo werd aangetoond dat blokkade van Kca-kanalen met grote geleiding (BKCa) en KCa-kanalen met tussenliggende geleiding (IKCa) de antinociceptieve werking van GW7647 en PEA in de formalinetest hebben voorkomen, wat suggereert dat

PPAR- α- agonisten kunnen ook nociceptie moduleren via een nongenomisch mechanisme (Lo Verme et al., 2006). Daarnaast werd ook aangetoond dat blokkering van PPAR- α en geactiveerde Ca + -geactiveerde K + -kanalen met behulp van selectieve antagonisten, zoals GW6471 en charybdotoxine, ook PEA-effecten voorkomen, die na intraperiaqueductale grijze micro-injectie de aanhoudende activiteit van ON verminderden en OFF cellen en produceerden een toename in de latentie van de nociceptieve reactie (De Novellis et al., 2012). Ten slotte is onlangs aangetoond dat PEA, door te werken bij PPAR- α , ook verantwoordelijk kan zijn, tenminste gedeeltelijk, voor NMDA-NR2b subunit downregulatie, wat bijdraagt tot het verminderen van pijngerelateerd gedrag (Guida et al., 2015 ).