PEA: Ontstekingsremmende acties en het werkingsmechanisme via PPAR-alfa-agonisme en andere doelen

Sinds een decennium blijken NAE's, zowel als verzadigde vetamiden (zoals PEA) als als polyonverzadigde vormen, een belangrijke fysiologische rol te spelen bij de modulatie van immuunreacties in een aantal auto-immuunziekten via een aantal verschillende receptoren. Zo is coeliakie een auto-immuunziekte van de dunne darm die wordt veroorzaakt door een reactie op gliadine, een glutenproteïne dat in tarwe wordt aangetroffen. Hoogstwaarschijnlijk spelen endocannabinoïden hier een belangrijke modulerende rol [16]. Anandamide- en PEA-concentraties bij coeliakie waren significant verhoogd (100% en 90%, resp.) Tijdens de actieve fase, evenals het aantal CB1-receptoren. De niveaus keerden terug tot normale aero-remissie met een glutenvrij dieet [17]. Dit kan duidelijk worden geïnterpreteerd als de activering van een zelfherstellend mechanisme.

In een elegant onderzoek naar de ontstekingsremmende en proapoptotische activiteiten van anandamide werd aangetoond dat het door tumor-necrose factor- α geïnduceerde NF-KB-activering kan remmen [18]. De NF-KB-remmende activiteit van anandamide was onafhankelijk van CB1 en CB2. Structuur-activiteitsrelaties toonden aan dat analogen met verzadigde vette acylgroepen actiever waren dan onverzadigde analoga. Verzadigde acylethanolamiden zoals PEA bieden daarom een nieuwe kans om chronische ontsteking in auto-immuunziekten te wijzigen.

Gedurende een lange periode na de eerste beschrijving van PEA, bleef het werkingsmechanisme onopgelost, en dit leidde tot een speeninteresse in de verbinding na de reeks publicaties over de werkzaamheid en veiligheid van PEA bij luchtweginfecties en griep (in de periode 1970-1980). Nieuwe belangstelling voor het werkingsmechanisme van PEA ontstond pas na het werk van Nobelprijswinnaar prof.dr. Rita Levi-Montalcini, die in 1993 een baanbrekend document publiceerde, dat de deur openmaakte voor een nieuw begrip van ontstekingsremmende en pijnstillende acties van PEA [19, 20]. Beginnend met haar werk werd het duidelijk dat PEA veel pathofysiologische processen reguleert, en PEA is sindsdien werkzaam gebleken in een aantal diermodellen voor ontsteking, neuro-inflammatie, neurotoxiciteit en chronische pijn. Levi-Montalcini benadrukte het belang van activering van inflammatoire cascades via de activering van niet-neuronale cellen, zoals de mestcellen [21]. PEA vermindert mestcelmigratie en degranulatie en vermindert de pathologische overactivatie van deze cellen [21]. Mestcellen verplaatsen zich van geactiveerde immuun- naar rustende fenotypen onder invloed van PEA. PEA verlaagt verder de activiteit van de pro-inflammatoire enzymen, cyclo-oxygenase en endotheliale en induceerbare stikstofoxidesynthasen. PEA heeft nog een aantal andere farmacologische en fysiologische eigenschappen, zoals de affiniteit voor de nieuwe wees-cannabinoïde-receptoren GPR55 en GPR119 en voor de vanilloid-receptor TRPV1, evenals voor de nucleaire peroxisoom-proliferator-geactiveerde receptor- α (PPAR- α ) [22-25]. Dit zijn waarschijnlijk de meest relevante werkingsmechanismen van PEA gerelateerd aan immunopathologie.