PEA is in staat om de hoeveelheid gedegranuleerde mastcellen en plasma-extravasatie geïnduceerd door substantie P injectie in de muis oor Pinna te verminderen

Ontstekingsziekten

De ontstekingsremmende effecten van PEA lijken voornamelijk te zijn gerelateerd aan het vermogen ervan om mastcelactivatie en degranulatie te moduleren, en deze actie staat ook bekend als het ALIA-mechanisme (autacoid local inflammation antagonism) (Aloe et al., 1993; Facci et al.) ., 1995). Het eerste bewijs van de ontstekingsremmende effecten van PEA in diermodellen werd gerapporteerd door Mazzari et al. (1996), die aantoonden dat oraal toegediend PEA in staat is om de hoeveelheid gedegranuleerde mestcellen en plasma-extravasatie geïnduceerd door substantie P-injectie in de muisoorschelp te verminderen (Mazzari et al., 1996). Orale PEA reduceerde ook klauwoedeem geïnduceerd door carrageen, dextran en formaline, hetgeen suggereert dat de verbinding direct mastcelactivatie in vivo down-moduleert en pathologische consequenties onderdrukt die worden geïnitieerd door mastcelactivatie ongeacht de activerende stimuli (Mazzari et al., 1996). Later werd de betrokkenheid van CB2-receptoren bij deze effecten gesuggereerd, gebaseerd op de bevinding dat de CB2-receptorantagonist, SR144528, het anti-oedeemeffect van PEA (Conti et al., 2002) voorkwam, maar het genezende effect ervan niet omkeerde na door carrageen geïnduceerde acute ontsteking (Costa et al., 2002). Inderdaad werd later aangetoond dat PPAR- α ook de ontstekingsremmende effecten van PEA medieert, omdat beide na carrageenan geïnduceerd klauwoedeem en door forbolester geïnduceerd ooroedeem, de lokaal aangebrachte verbinding verzwakte ontsteking bij wildtype muizen maar geen effect bij muizen met een tekort aan PPAR- α , terwijl de PPAR- α- agonist, GW7647, de effecten van PEA imiteerde (Lo Verme et al., 2005a). Wat belangrijk is, acute acute toediening van PEA verminderde carrageenan-geïnduceerd klauwoedeem, herstelde carrageenan geïnduceerde PPAR- α- reductie, voorkwam IkBα-afbraak en NF-k β nucleaire translocatie in het ruggenmerg, wat suggereert dat deze transcriptiefactor ook in de centrale controle betrokken is van perifere ontsteking (D ' Agostino et al., 2007). Deze anti-inflammatoire effecten van PEA werden opnieuw nagebootst door een PPAR- α- agonist, GW7647, en afwezig in mutante muizen die PPAR- α missen (D ' Agostino et al., 2007). De ontstekingsremmende effecten van PEA zijn ook onderzocht in talrijke ontstekingsziekten. In het bijzonder werd de werkzaamheid van deze lipideverbinding aangetoond in verschillende diermodellen van inflammatoire darmaandoeningen, zoals door crotonolie geïnduceerde chronische darmontsteking, dextran

natriumsulfaat (DSS) -geïnduceerde colitis ulcerosa, olie van mosterd (OM) -geïnduceerde versnelde transit en dinitrobenzeensulfonzuur (DNBS) -geïnduceerde colitis. Aanvankelijk werd waargenomen dat endogene PEA-niveaus waren verlaagd in de dunne darm van muizen met chronische darmontsteking geïnduceerd door crotonolie en geassocieerd waren met verhoogde darmpassage (Capasso et al., 2001) (Tabel 2). Dienovereenkomstig verminderde exogene EA-toediening (ip) de darmpassage en de beweeglijkheid en deze effecten werden niet geblokkeerd door de CB1- en CB2-eceptorantagonisten, respectievelijk SR141716A en SR144528, wat suggereert dat ze onafhankelijk waren van cannabinoïde receptoractivering (Capasso et al., 2001 ). Daarom werd ook de rol van PPAR- α bij inflammatoire darmaandoeningen bestudeerd, en in een muismodel van DSS-geïnduceerde colitis ulcerosa en in gekweekte menselijke biopten afkomstig van patiënten met colitis ulcerosa, verbeterde de PEA-behandeling de macroscopische tekenen van colitis ulcerosa , verminderde de expressie en afgifte van pro-inflammatoire cytokinen evenals infiltratie van neutrofielen (Esposito et al., 2014), al deze ontstekingsremmende effecten werden afgeschaft door PPAR- α- antagonisten (Esposito et al., 2014). Meer recentelijk werden de effecten van PEA op met ontsteking geassocieerde angiogenese in muizen met DSS-geïnduceerde ulceratieve colitis en in patiënten met colitis ulcerosa eveneens bestudeerd (Sarnelliet ea, 2016). PEA-behandeling, op een PPAR- α- afhankelijke manier, remde colitis-geassocieerde angiogenese door het verlagen van de VEGF-afgifte en de vorming van nieuwe bloedvaten via het zoogdierdoel van de rapamycine / PKB (mTOR / Akt) -as (Sarnelli et al., 2016). Deze resultaten suggereren dat PEAmay zijn beschermende effecten, zowel bij ontstekingen als bij kanker, kan uitoefenen door mucosale schade, ziekteprogressie en de verschuiving naar carcinogenese te verminderen (Sarnelli et al., 2016). Aan de andere kant blokkeerde de CB1-receptorantagonist, SR141716A, in een muismodel van vertraagde versnelde doorgang - een pathologische aandoening die aanhoudt na de resolutie van ontsteking van de dikke darm en bekend staat als post-inflammatoir irritable bowel syndrome - geïnduceerd door OM, de remmende werking. effect van PEA op versnelde transit, terwijl de TRPV1-antagonist, 5 ' -iodo-resiniferatoxin (IRTX), het verhoogde (Capasso et al., 2014). Op dezelfde manier verhoogde de TRPV1-antagonist, capsazepine, in een muismodel van DNBS-geïnduceerde colitis, de ontstekingsremmende effecten van PEA, die niet alleen werden omgekeerd door een CB2-antagonist, maar ook door GPR55- en PPAR- α- antagonisten (Borrelli et al. ., 2015). Deze studies, samen genomen, suggereren dat, hoewel een directe activering van GPR55 of PPAR- α optreedt, PEA zijn ontstekingsremmende werking in de darm ook via indirecte activering van CB1- en CB2-receptoren kan produceren, waarschijnlijk vanwege het vermogen van deze verbinding om de werking van endocannabinoïden bij deze receptoren te versterken. Inderdaad, verhoogde niveaus van AEA en 2-AG werden gevonden zowel in de darm van muizen met versnelde transit geïnduceerd door OM en in de dikke darm van muizen met colitis geïnduceerd door DNBS (Capasso et al., 2014; Borrelli et al., 2015) .