Fytotherapieën in COVID19: waarom palmitoylethanolamide?

Controleer de volgende link voor het originele onderzoeksartikel:


https://doi.org/10.1002/ptr.6978



Op dit moment levert het googlen van de zoektermen "COVID-19" en "Functional foods" opbijna 500.000.000 hits, getuige van de groeiende belangstelling van de wetenschappelijke gemeenschap en het grote publiek voor de rol van voeding en nutraceuticals tijdens de COVID-19-pandemie. Veel verbindingen zijn voorgesteld als fytotherapica bij de preventie en / of behandeling van COVID-19. De grote belangstelling van het grote publiek en de enorme berichtgeving op sociale media over dit onderwerp dringt er bij de wetenschappelijke gemeenschap op aan om zich te buigen over de vraag of welke nutraceuticals daadwerkelijk kunnen worden ingezet bij het voorkomen en behandelen van deze nieuw beschreven coronavirus-gerelateerde ziekte. Kort geleden,het Canadese biotech-farmabedrijf “FSD Pharma” kreeg groen licht vande Food and Drug Administration om een ​​proof-of-concept-studie te ontwerpen waarin de effecten van ultramicroniseerde palmitoylethanolamide (PEA) bij COVID-19-patiënten worden geëvalueerd. Het verhaal van PEA als nutraceuticum om infectieziekten te voorkomen en te behandelen dateert uit de jaren 70, toen het molecuul onder de naam Impulsin werd gebrandmerkt en werd gebruikt vanwege zijn immunomodulerende eigenschappen bij influenzavirusinfecties. Dit artikel is gericht op het analyseren van het potentieel van PEA als nutraceuticum en het eerdere bewijs dat suggereert dat het ontstekingsremmende en immunomodulerende eigenschappen heeft bij infectie- en luchtwegaandoeningen en hoe deze kunnen worden vertaald naar COVID-19-zorg.


SLEUTELWOORDEN: COVID19, palmitoylethanolamide, fytotherapie, SARS-CoV2

Phytotherapics in COVID19 Why palmitoylethanolamide_00_1

1|NUTRACEUTICALS TIJDENS DECOVID-19 PANDEMIC: STATE OF THE ART


De COVID-19-pandemie heeft een sombere mijlpaal bereikt met een steeds stijgend dodental van 1.087.118 mensen wereldwijd, sinds oktober13 (https://www.worldometers.info/coronavirus/).

Hoewel de pathogene mechanismen die ten grondslag liggen aan SARS-CoV2-infectie nog steeds onduidelijk zijn, lijkt de inductie van een ongecontroleerde afgifte van cytokines en andere pro-inflammatoire mediatoren cruciaal te zijn bij ernstig zieke COVID-19-patiënten (García, 2020; Mahmudpour, Roozbeh, Keshavarz, Farrokhi ,& Nabipour, 2020; Soy et al., 2020; Tay, Poh, Rénia, MacAry,& Ng, 2020).

Op deze grond zijn veel immunosuppressiva voorgesteld om dit proces tegen te gaan, met bemoedigende resultaten (AminJafari& Ghasemi, 2020; Jamilloux et al., 2020; Magro, 2020; Tufan, Avano˘glu Güler,& Matucci-Cerinic, 2020; Ye, Wang,& Mao, 2020). Desalniettemin kan het dempen van de ontstekingsreactie tijdens infectieziekten de gewenste gastheerreactie verminderen en vatbaar maken voor secundaire infecties. In overeenstemming hiermee, een recente retrospectieve case-review in één centrum waarin de klinische resultaten en secundaire infecties' percentages bij COVID-19-patiënten die de anti-interleukine 6-remmer, Tocilizumab, kregen, vonden een significant hoger sterftecijfer en het optreden van secundaire infecties, met name van bacteriële pneumonie-superinfecties, bij patiënten die werden behandeld met dit immunosuppressieve geneesmiddel (Kimmig et al., 2020 ; Pettit et al., 2020). De meeste van deze lopende onderzoeken reserveren deze medicijnen daarom voor ernstig zieke patiënten, gezien hun ongewenste bijwerkingen, vooral bij milde vormen van infectie (Nguyen et al., 2020).


Voeding en voeding krijgen steeds meer belangstelling van het publiek, gezien het verzamelde bewijs van hun cruciale rol bij het moduleren van de immuunfunctie (Butler& Barrientos, 2020; Zabetakis, Lordan, Norton,& Tsoupras, 2020). Zowel ondervoeding als overvoeding kan inderdaad een negatieve invloed hebben op de immuunrespons en het verzekeren van de juiste hoeveelheid micronutriënten of functionele voedingsmiddelen kan de potentie hebben om de afweer van de gastheer tegen virale infecties te verhogen (Cena& Chieppa, 2020; Stefan, Birkenfeld , Schulze,& Ludwig, 2020).


In deze context zijn veel fytotherapieën en voedingssupplementen voorgesteld door de wetenschappelijke gemeenschap en het grote publiek, die tegenstrijdige informatie over dit onderwerp opleveren (Muscogiuri, Barrea, Savastano,& Colao, 2020; Ribeiro, Sousa,& Carvalho, 2020). De ideale nutraceutical had bewezen immunomodulerende activiteiten moeten hebbenen multi-gerichte werkingsmechanismen om gegeven "escapisme" te vermijdende redundantie van de immuunrespons, terwijl het tegelijkertijd onmiddellijk vertaalbaar moet zijn naar klinische omgevingen met farmacokinetische en farmacodynamische onderzoeken die de werkzaamheid en veiligheid ervan in klinische omgevingen aantonen.


Endocannabinoïde-gerelateerde verbindingen zijn endogene bioactieve lipidenamiden met pleiotrope homeostatische eigenschappen, waaronder immuunresponsregulatie, controle van voedselinname, neuroprotectie en remming van pijn en ontsteking (De Filippis et al., 2011; Gigli et al., 2017; Matias& Di Marzo, 2007; Pesce et al., 2018; Pesce, Esposito,& Sarnelli, 2018; Suardíaz, Estivill-Torrús, Goicoechea, et al., 2007; Williams& Kirkham, 1999).


Deze bekende veelzijdige eigenschappen, de gemakkelijke klinische vertaalbaarheid en het ontbreken van ongewenste bijwerkingen hebben al de aandacht getrokken van de wetenschappelijke gemeenschap voor het herbestemmen van deze verbindingen tijdens de COVID-19-pandemie (Costiniuk& Jenabian, 2020; Esposito et al. ., 2020; Onaivi& Sharma, 2020; Tahamtan, Tavakoli-Yaraki,& Salimi, 2020).


Oleoylethanolamide (OEA), cannabidiol, palmitoylethanolamide (PEA) en andere onverzadigde vetzuren zijn allemaal naar voren geschoven als veelbelovend kandidaat-geneesmiddel als mogelijke behandelingsstrategie in de nieuwe SARS-CoV-2-pandemie (Das, 2020; Ghaffari et al., 2020; Onaivi& Sharma, 2020). Al deze verbindingen delen vergelijkbare kenmerken, omdat ze endogene, van nature voorkomende lipiden zijn die deelnemen aan de immuunrespons van de gastheer op een verscheidenheid aan noxae, waaronder virale infecties (Cabral, Ferreira,& Jamerson, 2015; Ganley, Graessle,& Robinson , 1958).


Van deze aantrekkelijke verbindingen is PEA, een natuurlijk voorkomende lipidenmediator die aanwezig is in pinda's of fenegriekzaden en sojalecithine (Ganley et al., 1958), dat een entourage-effect heeft op het endocannabinoïdesysteem. - tem (Lambert& Di Marzo, 1999), terwijl cannabinoïden&# 39 ontbreken; psychotrope bijwerkingen (Wallace et al., 2007). Onlangs is PEA voorgesteld als een potentieel medicijn voor COVID-19 op grond van het feit dat deze en andere verbindingen, zoals natriumchromoglycaat, door mestcel (MC) geïnduceerde longontsteking en fibrose kunnen voorkomen tijdens SARS-CoV2-infectie (Gigante et al., 2020). Het is niet verrassend dat, aangezien dit de eerste beschreven effecten van PEA waren (Aloe, Leon,& Levi-Montalcini, 1993; Facci et al., 1995), de auteurs zich vooral concentreerden op derol als mestcelstabilisator tijdens de zogenaamde "cytokinestorm"voorkomend bij COVID-19-pneumonie (Conti et al., 2020). Het wordt nu echter geaccepteerd dat PEA een multitarget-actie heeft en dat de potentiële antivirale mechanismen verband kunnen houden met verschillende andere signaalroutes, zoals toll-like receptors (TLR's), peroxisoomproliferatoren-geactiveerde receptor-α (PPARα). ), stikstofmonoxide en cyclo-oxygenase-2 (COX2), en S100B- en GFAP-signaleringsroutes (Esposito et al., 2014; Sarnelli et al., 2016; Sarnelli et al., 2016).


In dit manuscript willen we deze bioactieve lipidenmedium introduceren als een nieuw potentieel farmacologisch alternatief voor het beheer van COVID-19 door systematisch de veelzijdige eigenschappen ervan te analyseren en het eerdere bewijs voor de klinische toepasbaarheid en effectiviteit ervan bij het voorkomen en behandelen van acute aandoeningen. virale luchtweginfecties.


We zullen tenslotte schetsen hoe het multitarget-potentieel zich direct vertaalt naar SARS-CoV2-infectie en -progressie, waarbij PEA-moleculaire doelen worden geïdentificeerd, evenals de formulering ervan, voor COVID-19-therapie.



2|PEA IMMUNOMODULATORY ACTIVITEIT

PEA staat al meer dan 50 jaar in de schijnwerpers van de wetenschappelijke gemeenschap vanwege zijn pijnstillende, anti-allergische en ontstekingsremmende activiteiten. Zoals hierboven uiteengezet, bekroonde Dr. Levi-Montalcini als eerste de Nobelprijswinnaar


beschreven dat de ontstekingsremmende eigenschappen van PEA verband hielden met de remming en degranulatie van MC's, ook bekend als decoid Local Injury Antagonism ”ALIA-mechanisme (Aloe et al., 1993). Hetwordt nu erkend dat de ontstekingsremmende en analgetische eigenschappen van PEA ook verband houden met de directe activering van een aantal ontvangers, waaronder de PPAR-α (Sarnelli, Gigli, et al., 2016), de vanilloïde receptor ( TRPV1) (Godlewski, Offertáler, Wagner,& Kunos, 2009; Ho, Barrett,& Randall, 2008; Petrosino et al., 2016), of de aan G-proteïne gekoppelde receptor GPR55 en GPR119 (Godlewski et al. , 2009; Ryberg et al., 2007).


Bovendien behoort PEA tot de zogenaamde endocannabinoïde-gerelateerde verbindingen, aangezien het een sterke structurele gelijkenis vertoont met klassieke endocannabinoïden, maar geen activiteit vertoont op cannabinoïde receptoren (Lambert& Di Marzo, 1999). Gezien de grote gelijkenis met endocannabinoïden, deelt PEA met hen vergelijkbare biosynthetische en katabole routes. PEA is inderdaad een substraat van het vetzuuramidehydrolase (FAAH), het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van anandamide. Door ofwel te concurreren met endocannabinoïden voor FAAH of door de neerwaartse regulatie ervan te induceren (Ho et al., 2008), zou PEA het katabolisme van endocannabinoïden kunnen verminderen, waardoor uiteindelijk hun concentraties toenemen (entourage-effect).


Het complexe farmacodynamische profiel verklaart de veelzijdige activiteiten die worden uitgeoefend op een groot aantal ontstekingscellen en mediatoren. De meeste ontstekingsremmende eigenschappen van PEA komen voort uit het vermogen om nucleaire factor-KB (NF-KB) -signaleringsroute te antagoniseren via de selectieve activering van de PPARα-receptoren (Esposito et al., 2014; Sarnelli, D' Alessandro , et al., 2016).


PPAR-α-receptoren komen voornamelijk tot expressie in weefsels die betrokken zijn bij het metabolisme van vetzuren, zoals lever, hart, nieren enspier, maar recenter werd ook aangetoond dat het tot expressie wordt gebracht op verschillende soorten immuuncellen, waaronder ongedifferentieerde monocyten en gedifferentieerde menselijke macrofagen, T- en B-lymfocyten (Magadum& Engel, 2018). PPARα-activering kan de NF-KB-signaleringsroute effectief antagoniseren met een dubbel mechanisme, hetzij door fysieke interactie met NF-KB p65, hetzij door de expressie van remmers van NF-KB (IKB's) in veel celtypen (Korbecki, Bobin´ski,& Dutka, 2019). Door de expressie van NF-KB te remmen, reguleert PEA stroomafwaarts verschillende genen die betrokken zijn bij de ontstekingsreactie. Deze omvatten pro-inflammatoire cytokines (tumornecrosefactor TNF-α, Il-1β), celadhesiemoleculen en andere signaalmediatoren, zoals induceerbare stikstofoxidesynthase (iNOS), COX2, S100B en GFAP (Cipriano et al. , 2015; Couch, Tasker, Theophilidou, Lund,& O' Sullivan, 2017).


De krachtige ontstekingsremmende werking van PEA is bestudeerd in een grote verscheidenheid aan dier- en mensmodellen voor een aantal aandoeningen, gekenmerkt door overactieve en disfunctionele hyperontsteking, zoals artrose, traumatisch hersenletsel, multiple sclerose, amyotrofische laterale sclerose, De ziekte van Alzheimer' s, inflammatoire darmziekte, astma en allergische contactdermatitis (Beggiato, Tomasini,& Ferraro, 2019; Britti et al., 2017; Esposito et al., 2013; Genovese et al., 2008; Grill et al., 2019; Russo et al., 2018; Scuderi et al., 2011).


Deze ontstekingsremmende effecten zijn voor het eerst waargenomen in modellen van neuro-inflammatie. Bij experimenteel ruggenmergletsel bij muizen is bijvoorbeeld bewezen dat toediening van PEA het ruggenmergontsteking en weefselschade, de infiltratie van neutrofielen en de expressie van pro-inflammatoire cytokines en iNOS, evenals NF-KB-opregulatie (Esposito et al., 2011 ).


Behandeling met PEA resulteerde ook in verbetering van darmontsteking in dierlijke en menselijke modellen van inflammatoire darmaandoeningen (Borrelli et al., 2015). PEA-behandeling verminderde inderdaad dosisafhankelijk de expressie en afgifte van pro-inflammatoire cytokines, evenals neutrofielen en macrofaaginfiltratie in zowel door dextran natriumsulfaat geïnduceerde colitis ulcerosa (UC) bij muizen als in gekweekte menselijke biopsieën afkomstig van UC-patiënten (Lama et al., 2020). Belangrijk is dat PEA ook in staat is om, via een PPARα-afhankelijk mechanisme, de expressie van Toll-like receiver 4 (TLR4) in zowel enterische gliacellen als vasculaire gladde cellen te downreguleren (Sarnelli, D' Alessandro, et al. ., 2016). PEA vermindert ook de productie van reactieve zuurstofsoorten in verschillende ontstekingsmodellen door lipoperoxidatie te verminderen en stikstofmonoxide te verminderen door downregulatie van iNOS (Sarnelli et al., 2018). Ten slotte, een recent artikel van Heide et al. stelde een nieuw ontstekingsremmend werkingsmechanisme voor PEA voor in een muismodel van bacteriële meningitis. De auteurs ontdekten dat profylactische intraperitoneale toediening van PEA de systemische concentratie van twee pro-inflammatoire bioactieve lipiden significant verminderde, namelijk arachidonzuur (AA) en 20-hydroxyeicosatetraeenzuur (20-HETE). De auteurs concludeerden dat PEA-effecten op eicosanoïdezuren bijzonder relevant zijn in de setting van meningitis, aangezien 20-HETE een krachtige vasoconstrictor is van microvaatjes in de hersenen die bijdraagt ​​aan de ontwikkeling van vasospasmen en andere cerebrovasculaire veranderingen die optreden bij bacteriële meningitis (Heide et al., 2018).


3|ERWTEN BIJ HET VOORKOMEN EN BEHANDELEN VAN COMMUNICATIEVE ZIEKTEN


De rol van PEA als profylactisch en / of therapeutisch middel bij besmettelijke ziekten is bewezen in zes baanbrekende klinische onderzoeken uit de jaren 70, lang voor de feitelijke ontdekking van de receptordoelwitten en werkingsmechanismen (Keppel Hesselink, de Boer,& Witkamp, ​​2013). Vroege resultaten van dierstudies ondersteunden het idee dat PEA een niet-specifieke versterker was van de afweer van de gastheer tegen bacteriële en virale infectie, terwijl het tegelijkertijd krachtige ontstekingsremmende activiteiten uitoefende (Bachur, Masek, Melmon,& Udenfriend, 1965) . Dit leidde tot de commercialisering van PEA, onder de merknaam Impulsin, om infecties van de bovenste luchtwegen (URTI's) te voorkomen en om griepachtige symptomen te behandelen. In totaal werden zes placebogecontroleerde dubbelblinde gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd. Een overzicht van het aantal deelnemers, de doelgroep, de primaire doelen en de duur en dosering van de PEA-behandeling die in de onderzoeken is gebruikt, wordt gegeven in Tabel 1.


Alles bij elkaar wijzen deze onderzoeken allemaal op de werkzaamheid van PEA als profylactisch en therapeutisch middel tegen influenza, tot 1800 mg / dag, zelfs bij pediatrische populaties, zonder relevante bijwerkingen. De resultaten suggereerden dat herhaalde dagelijkse toediening van Impulsin (30 mg / kg) de incidentie van luchtweginfecties bij zowel pediatrische als volwassen populaties kon voorkomen. Bovendien verminderde profylactische behandeling met Impulsin het aantal episodes van koorts, hoofdpijn en keelpijn aanzienlijk, terwijl het geen significant effect vertoonde op de gemiddelde duur van invaliditeit en koorts. Voor een volledig overzicht van deze onderzoeken wordt de lezer uitgenodigd om te verwijzen naar de uitstekende overzichtsartikelen van prof. Keppel Hesselink over het onderwerp (Keppel Hesselink et al., 2013).


Na deze in-vivo-onderzoeken testte slechts één retrospectieve observationele studie de effecten van een voedingsproduct, onder de merknaamde naam van "Sinerga" die PEA bevatte, evenals anderenutraceuticals, zoals rundercolostrum, fenylethylamine en het probiotische k1uyveromyces FM B0399 voor het voorkomen van URTI's bij kinderen (Nigro, Nicastro,& Trodella, 2014). In deze kleine observationele studie (167 deelnemers, gemiddelde leeftijd 4,5 jaar), vergeleken de auteurs de 4 maanden durende profylactische toediening van Sinerga met bacteriële extracten bij kinderen die leden aan terugkerende URTI's en evalueerden ze de frequentie van episodes van een luchtweginfectie die had geleid aan de noodzaak om antibiotica voor te schrijven. Ze vonden een afname van de frequentie van URTI's en de behoefte aan antibiotica in de groep aangevuld met Sinerga, waarbij alle proefpersonen minder dan twee episodes van infectie doormaakten in de Sinerga-groep vergeleken met 51% van de bacteriële extracten-groep.


Hoewel de belangstelling voor PEA de laatste twee decennia voortdurend is gestegen, na de ontdekking van de werkingsmechanismen ervan en de daaropvolgende commercialisering als nutraceuticum in verschillende landen, hebben helaas geen verdere studies de werkzaamheid ervan bij luchtweginfecties bij mensen getest.


Integendeel, er is in vitro en in diermodellen steeds meer bewijs geleverd van andere overdraagbare ziekten, met name infecties van het centrale zenuwstelsel (CZS), waaronder bacteriële meningitis en sepsis veroorzaakt door infectie met Escherichia coli K1, gegeven



TABEL 1 Resultaten van gerandomiseerde onderzoeken naar PEA-behandeling ter preventie van acute luchtweginfecties

PEA CLINIC TEST

PEA bekende ontstekingsremmende en neuroprotectieve effecten. In dit artikel verhoogde preventieve behandeling met PEA de fagocytose van E. coli K1 zonder de afgifte van cytokines door macrofagen in vitro en vertraagde symptomen' begin en verlengde overleving van intracerebraal of intraperitoneaal uitgedaagde muizen in vivo (Heide et al., 2018).



4|PEA-POTENTIEEL BIJ SARS-CoV2-INFECTIE

De immuunrespons van de gastheer is een tweesnijdend zwaard tijdens SARS-CoV2-infectie, evenals vele andere die worden gekenmerkt door hyperinflammatoire toestanden. Enerzijds is het in de vroege stadia van infectie wenselijk om een ​​bekwaam immuunsysteem te hebben dat de ziekteverwekker kan neutraliseren, terwijl de collaterale schade aan het gastheerweefsel wordt beperkt, om de virale klaring te versnellen. Aan de andere kant wordt gedacht dat een verstoorde immuunrespons met overproductie en systemische afgifte van pro-inflammatoire cytokines, de zogenaamde 'cytokinestorm', verantwoordelijk is voor de systemische ontstekingsreactie die leidt tot acute ademnood bij ernstig zieke COVID-19. patiënten (Hu, Huang,& Yin, 2020).


In dit scenario biedt PEA een uniek farmacodynamisch profiel. Zijn eigenschappen als een niet-specifieke immuunversterker tegen virale infecties zijn decennia geleden getest in gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT's) bij mensen voor de profylaxe van luchtweginfecties (Nigro et al., 2014). Bovendien tonen in vitro en in vivo studies in diermodellen aan dat PEA de macrofaagactivering en phago-cytose kan verhogen zonder te leiden tot een toename van pro-inflammatoire cytokines (Esposito et al., 2014).


SARS-CoV2 leidt tot een verhoogde afgifte van interleukine-6 ​​(IL-6) en IL-1b door binding aan de TLR's. De activering van de TLR's door SARS-CoV2 leidt tot een cascade van gebeurtenissen stroomafwaarts met als hoogtepunt deactivering van NF-KB, dat betrokken is bij de overexpressie van inflammatoire cytokines, adhesiemoleculen en chemokines (McGonagle, Sharif, O' Regan,& Bridgewood, 2020). Het belangrijkste receptordoel van PEA, PPARα, induceert de expressie van IkB, waardoor de NF-KB-route wordt geremd en de expressie van TLR's op het celoppervlak wordt gemoduleerd. Omdat het op het kruispunt staat tussen deze twee cruciale signaleringssystemen, kan PEA de afwijkende overspraak tussen PPARα en TLR's moduleren en mogelijk een synergetisch effect hebben bij COVID-19-infectie (Esposito et al., 2014).


Een van de farmaco-eigenschappen van PEA, de remming van MC-degranulatie, bekend als het ALIA-mechanisme, heeft al de aandacht getrokken van de wetenschappelijke gemeenschap en de relevantie ervan bij SARS-CoV2-infectie is uitgebreid elders beschreven (Aloe et al., 1993; Gigante et al., 2020).


Bovendien werken PEA en andere bioactieve lipiden als anti-oxidant moleculen, die oxidatieve / nitrosatieve stress verminderen en zo endotheelschade voorkomen, waarvan wordt aangenomen dat ze bijdragen aan de pathogenese van de systemische ontstekingsreactie bij ernstige COVID-19 (Schönrich, Raftery,&en Samstag, 2020).


Er is overtuigend bewijs dat SARS-CoV2 niet alleen de ademhalings- en cardiovasculaire functie kan beïnvloeden, maar ook het gastro-intestinale (GI) kanaal (Ho, Ho, Ho,& Ho, 2020; Wong, Lui,& Sung, 2020) en het CNS-systeem (Alomari, Abou-Mrad,& Bydon, 2020; Asadi-Pooya& Simani, 2020). PEA wordt vooral gebruikt als fytotherapiemiddel vanwege zijn neuroprotectieve en ontstekingsremmende eigenschappen, met name bij neurodegeneratieve en inflammatoire darmaandoeningen, waarvan is aangetoond dat het de darmontsteking vermindert en de darmbarrièrefunctie herstelt (Couch et al. , 2019; Karwad et al., 2017). De hypothese is dat de COVID-19-inflammatoire toestand de integriteit van de darmstaaf zou kunnen verstorenwat leidt tot een hyperdoorlaatbare "lekkende" darm, waardoor bacteriële translocatie aan de systemische circulatie, die mogelijk bijdraagt ​​aan de

septische toestand van COVID-19-patiënten (Aktas& Aslim, 2020; Hoel et al., 2020).


Een ander betekenisvol en interessant ontstekingsremmend mechanisme van PEA dat zich direct zou kunnen vertalen naar COVID-patiënten, is het bewijs dat toediening aan muizen in staat is om de niveaus van andere bioactieve lipiden in de systemische circulatie te wijzigen. Zoals vermeld, reguleert PEA AA en zijn metaboliet 20-HETE, waarvan bekend is dat het een krachtige vasoconstrictor van bloedvaten is, aanzienlijk naar beneden, wat zou kunnen bijdragen aan vasospasmen en endotheeldisfunctie bij ernstige COVID-19 (Heide et al., 2018) . Een overzicht van PEA-activiteiten en hoe deze relevant kunnen zijn voor de pathogenese van SARS-CoV2 wordt gegeven in Figuur 1.


septisch staat van COVID-19 patiënten (Aktas GG-amp; Aslim, 2020; Hoel
et al., 2020).
Een ander zinvol en interessant ontstekingsremmend mechanisme
van ERWT dat kon direct vertalen naar COVID patiënten, is de bewijs
dat haar administratie in muizen is bekwaam naar aanpassen de niveaus van andere bio-
actief lipiden in de systemisch circulatie. Zoals genoemd, ERWT betekenisvol
cantly downreguleert AA en haar metaboliet 20-HETE, welke is bekend
naar worden a krachtig vasoconstrictor van bloed schepen, dat kon bijdragen
naar vasospasme en endotheliaal disfunctie tegengekomen in erge, ernstige
COVID-19 (Heide et al., 2018). Een Overzicht van ERWT activiteiten en
hoe deze kon worden relevant naar SARS-CoV-2 pathogenese is voorzien
in Figuur 1




pea COVID-19_1



FIG URE 1 Multitarget-activiteit van PEA en zijn potentieel bij SARS-CoV2-infectie. PEA vertoont immunomodulerende eigenschappen, hoewel remming van TLR's en NF-KB-signaalroutes. Aan de andere kant is PEA getest op respiratoire virale infecties als een 'niet-specifieke' immuunversterker (1), het kan lipoperoxidatie en de systemische concentratie van AA en 20-HETE verminderen (2) en de intestinale permeabiliteit verminderen (3). )


[Kleurfiguur kan worden bekeken opwileyonlinelibrary.com]



5|CONCLUSIES


Anekdotisch bewijs suggereert het gebruik van nutraceutica bij de bestrijding van de COVID19-pandemie (Infusino et al., 2020). Lang voordat COVID-19 onder de lens van de wetenschappelijke gemeenschap stond, werd PEA al voorgesteld als nutraceuticum om virale luchtweginfecties te bestrijden. PEA is inderdaad getest bij bijna 2000 personen in RCT's als een profylactische behandeling tegen virale luchtweginfecties, met veelbelovende resultaten in de jaren zeventig. Het complexe en overtollige werkingsmechanisme van PEA is vele decennia na deze onderzoeken onthuld, en toont zijn echte potentieel als een immunomodulerende verbinding in plaats van een eenvoudige"Niet-specifieke immuunversterker" (Keppel Hesselink et al., 2013).


PEA-formuleringen zijn sinds 2008 onder de merknaam Normast (Epitech Srl) direct verkrijgbaar als voeding voor speciale medische doeleinden in Italië en Spanje. Met meer dan 50 jaar ervaring in het gebruik van PEA in klinische onderzoeken, zelfs bij pediatrische populaties, werden er geen significante bijwerkingen gerapporteerd (Gabrielsson, Mattsson,& Fowler, 2016), waardoor het een ideale voedingsstof is voor herbestemming tijdens de COVID-19. pandemie.


De belangstelling voor dit molecuul als een gemakkelijk bruikbaar medisch voedingssupplement neemt voortdurend toe en krijgt steeds meer aandacht van de wetenschappelijke gemeenschap, zoals blijkt uit de recente goedkeuring voor een fase-2 klinische studie om patiënten met vermoedelijke of bevestigde COVID-19 te behandelen. door de Food and Drug Administration (FDA). In dit artikel hebben we het potentieel van PEA bij COVID-19-infectie samengevat en geloven dat al met al verschillende bewijzen wijzen op de werkzaamheid ervan bij luchtweginfecties en, nog belangrijker, het zeer gunstige bijwerkingenprofiel. Een van de mogelijke nadelen van PEA-behandeling zijn de hoge doses die nodig zijn om het therapeutische effect te bereiken, na orale toediening, gezien het ongunstige farmacokinetische profiel en de snelle metabolisatie bij mensen. Dit zou de biologische beschikbaarheid ervan in de klinische praktijk kunnen beperken, en er zijn alternatieve strategieën ontwikkeld om de biologische beschikbaarheid van PEA efficiënt te verhogen, zoals ultramicroniseerde PEA (Impellizzeri et al., 2014).


In zijn bijna profetisch klinkende verklaring stelt professor Keppel Hesselink: “het gemak van toepassing van PEA biedt de mogelijkheid om snel een therapeutisch antwoord klaar te hebben in geval van een griepepidemie, vooral in gevallen van een mismatch tussen circulerende stammen en de aanbevelingen van de WHO. . " We beschouwen PEA als een veelbelovend voedingsmiddel bij COVID-19-infectie, op basis van de preklinische en klinische studies en het relatieve veiligheidsprofiel ervan bij mensen. Bewijs van on-goEr wordt reikhalzend uitgekeken naar de klinische proeven om de gunstige activiteiten te bevestigen en PEA om te zetten in een effectief nutraceuticum tegen COVID-19.