Veiligheid en metabolisme van langdurige toediening van NIAGEN (Nicotinamide Riboside Chloride) in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij gezonde volwassenen met overgewicht

Abstract

Nicotinamide riboside (NR) is een nieuw ontdekte voorloper van vitamine nicotinamide adenine dinucleotide (NAD +). Een kristalvorm van NR-chloride genaamd NIAGEN wordt algemeen erkend als veilig (GRAS) voor gebruik in voedingsmiddelen en het onderwerp van twee nieuwe meldingen van voedingsingrediënten voor gebruik in voedingssupplementen. Om de kinetiek en dosisafhankelijkheid van orale beschikbaarheid en veiligheid van NR bij overgewicht, maar verder gezonde mannen en vrouwen, te evalueren, werd een 8 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie uitgevoerd. Consumptie van 100, 300 en 1000 mg NR dosisafhankelijk en verhoogde significant NAD + in vol bloed (dwz 22%, 51% en 142%) en andere NAD + metabolieten binnen 2 weken. De verhogingen bleven gedurende de rest van de studie gehandhaafd. Er waren geen meldingen van blozen en geen significante verschillen in bijwerkingen tussen de met NR en met placebo behandelde groepen of tussen groepen met verschillende NR-doses. NR verhoogde ook het lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid niet of disreguleert het 1-koolstofmetabolisme. Samen ondersteunen deze gegevens de ontwikkeling van een aanvaardbare bovengrens voor inname op basis van gegevens bij de mens.

Invoering

De NAD + co-enzymen NAD +, NADH, NADP + en NADPH zijn de centrale regulatoren van het metabolisme. Ze zijn vereist voor brandstofoxidatie, ATP-generatie, gluconeogenese, ketogenese, productie van pentose-fosfaten, heem, lipiden, steroïde hormonen en ontgifting van vrije radicalen. NAD + is ook een geconsumeerd substraat van enzymen die ADPribose polymeriseren en / of overbrengen, cyclische ADPribose (cyclische ADPribose-synthetasen) en deacylaatproteïne-lysinesubstraten (sirtuins) vormen met productie van acyl-ADPribosylproducten. Poly (ADPribose) -polymerasen (PARP's) signaleren DNA-schade om reparatieapparatuur te assembleren, terwijl cyclische ADPribose-synthetasen tweede boodschappers produceren die calciumionen mobiliseren uit intracellulaire winkels, en sirtuins beïnvloeden genexpressie en eiwitactiviteiten door omkering van post-translationele modificaties van eiwit . In het licht van de belangrijke rol van NAD + co-enzymen in het metabolisme en het mediëren van enkele van de langlevenvoordelen van caloriebeperking via sirtuins, is er een hernieuwde interesse in de synthese en het onderhoud van het NAD + -metaboloom.

Alle weefsels produceren NAD + uit nicotinamide (NAM) of de recent geïdentificeerde NAD + voorloper, nicotinamide riboside (NR) Sommige weefsels kunnen NAD + produceren uit tryptophan de novo en nicotinezuur (NA), hoewel de generatie van NAD + uit tryptofaan veel minder efficiënt is dan uit de vitamineprecursoren van NA, NAM of NR, die gezamenlijk vitamine B3 worden genoemd. NAD + kan ook worden ondersteund door voedingsvoorlopers. Pellagra, een ziekte met een tekort aan NAD + -precursoren, kan bijvoorbeeld worden voorkomen of behandeld met ongeveer 15 mg / dag NA of NAM of met 60 keer zoveel tryptofaan. Belangrijk is dat, ondanks homeostatische systemen en voedingsinname van NAD + -precursoren, nu bekend is dat de niveaus van NAD + co-enzymen continu worden uitgedaagd door metabole stress. In de overvoeding en type 2 diabetische muislevers zijn niveaus van NADPH opvallend depressief, terwijl bij door lawaai geïnduceerd gehoorverlies, hartfalen1, perifere zenuwbeschadiging, centraal hersenletsel en de lever van een melkgevende muis, NAD + niveaus in gevaar zijn. Bovendien is gemeld dat NAD + -niveaus afnemen als reactie op DNA-schade, alcoholmetabolisme en veroudering, en de expressie van nicotinamide-fosforibosyltransferase (NAMPT), het enzym dat nodig is voor NAM-berging, neemt af met veroudering en chronische ontsteking. Dus, rekening houdend met de relaties tussen NAD +, metabole stress en veroudering, onderzoeken voedingswetenschappers nu of de inname van hogere niveaus van een B3-vitamine onderdeel moet zijn van een evidence-based aanpak om de gezondheid te optimaliseren.

Hoewel NA, NAM en NR allemaal NAD + en NADP + produceren, is het belangrijk op te merken dat elke voorloper fysiologisch unieke effecten heeft. NA kan de bloedlipiden verlagen en wordt gebruikt om dyslipidemie te behandelen. Bij doses hoger dan 50 mg / dag kan NA ook leiden tot blozen. NAM verlaagt daarentegen geen bloedlipiden of veroorzaakt blozen, is gemeld als een sirtuin-remmer bij hoge doses en lijkt een groter effect te hebben op het verhogen van de bloedspiegels van homocysteïne (HCY) bij mensen dan NA via zijn metabolisme tot 1- methylnicotinamide (MeNAM). In gist activeert NR SIR2 en verlengt de replicatieve levensduur. In muismodellen voorkomt NR vetrijke dieet-geïnduceerde gewichtstoename, leververvetting en diabetische perifere neuropathie, door lawaai veroorzaakt gehoorverlies, hartfalen en centraal hersenletsel. Bovendien verbetert orale NR de overleving en hematopoëtische stamcelregeneratie na bestraling van muizen aanzienlijk - een activiteit die niet werd waargenomen bij met NA of NAM gesupplementeerde muizen. Bij ratten bevordert orale NR de weerstand tegen en omkering van chemotherapeutische neuropathie. Bij muizen verhoogt orale NR de hepatische niveaus van het NAD + metaboloom met farmacokinetiek die beter zijn dan die van NA en NAM. Bovendien vertoonden postpartum vrouwelijke muizen en ratten die NR kregen toegediend verhoogde lactatie en produceerden nakomelingen die sterker, minder angstig zijn, een beter geheugen hebben en verbeterde volwassen hippocampale neurogenese en lichaamssamenstelling als volwassenen. Omdat NR geen blozen veroorzaakt of sirtuins remt en de genen (NRK1 en NRK2) die nodig zijn voor het metabolisme van NR tot NAD + worden opgereguleerd in omstandigheden van metabole stress, heeft NR een bijzonder sterk potentieel als afzonderlijke vitamine B3 om het welzijn van de mens tijdens metabole stress en veroudering.

In een verscheidenheid aan diermodellen is nicotinamide mononucleotide (NMN), de 5'-gefosforyleerde vorm van NR, ook veelbelovend gebleken in metabole stress en veroudering. Bovendien is het tot expressie gebrachte multispanning-membraaneiwit Slc12a8, eerder geannoteerd als een Na + / K + Cl-transporter, voorgesteld als een specifieke transporter van nicotinamide mononucleotide (NMN). De toewijzing van Slc12a8 als een transporter van NMN vond echter plaats zonder een betrouwbare LC-tandem MS-test voor de verwachte concentratie van NMN en zijn inconsistent met genetisch, celbiologisch en farmacologisch bewijs uit meerdere onderzoeken die aantonen dat NMN extracellulair is omgezet in NAM en NR voorafgaand aan intracellulaire conversie naar NMN en de rest van het NAD-metaboloom. Hoewel het mogelijk blijft dat er gegevens naar voren komen die overtuigend NMN-transport in een of meer weefsels aantonen, is de consensusvisie dat NMN een nuttig circulerende metaboliet is die NR beschikbaar maakt op plasmamembranen, die de 5'-nucleotidase-activiteit van CD7 tot expressie brengen. Voor zover wij weten, zijn tests van de veiligheid en de orale orale beschikbaarheid van NMN nog niet beschikbaar.

Een kristallijne vorm van NR-chloride genaamd NIAGEN is geëvalueerd in een reeks preklinische onderzoeken, waaronder een bacteriële reverse mutagenesetest, een in vitro chromosoomafwijkingstest, een in vivomicronucleus-test en acute, 14-daagse en 90-daagse toxicologie bij ratten. In het 90 dagen durende toxicologische onderzoek had NR een vergelijkbaar toxiciteitsprofiel als NAM bij equimolaire doses, het laagste waargenomen bijwerkingenniveau (LOAEL) voor NR was 1000 mg / kg / dag en het geen waargenomen bijwerkingenniveau (NOAEL) was 300 mg / kg / dag. NIAGEN wordt algemeen erkend als veilig (GRAS) in de Verenigde Staten voor gebruik in voedingsproducten en het onderwerp van twee nieuwe kennisgevingen over voedingsingrediënten, die zonder bezwaar werden ingediend bij de Amerikaanse Food and Drug Administration.

Tot op heden is NR ook getest in zes klinische onderzoeken. In de eerste klinische proef met NR werd de veilige orale beschikbaarheid van enkele doses vastgesteld en het tijdsverloop waarmee NR het NAD-metaboloom van het menselijk bloed verhoogt. De tweede proef leverde extra veiligheidsgegevens op voor gezonde mensen die NR gedurende 8 dagen gebruikten. Het derde en vierde onderzoek hadden betrekking op NR-veiligheid bij gezonde mensen die ofwel 6 mg 500 mg tweemaal daags gedurende 6 weken innamen ofwel een combinatie van maximaal 500 mg NR en 100 mg pterostilbeen per dag gedurende 8 weken. Overwegende dat Dellinger et al. ontdekte dat de combinatie van NR en pterostilbeen aanzienlijk lage dichtheid eiwitcholesterol (LDL-C) op een dosis- en tijdsafhankelijke manier verhoogde, geen significante verhogingen van LDL-C werden waargenomen na toediening van alleen NR. Een vijfde klinische studie documenteerde de veiligheid en tolerantie van het innemen van 2 gram NR per dag gedurende 12 weken bij mannen met obesitas en post-hocanalyses suggereerden dat er een verbetering was in de leververvetting in de met NR behandelde groep. In een zesde klinische studie onderdrukten enkele doses van 500 mg NR markers van oxidatieve schade, terwijl de NADPH werd verhoogd en de prestaties bij oudere personen werden verhoogd.

Om de dosisafhankelijke orale beschikbaarheid en veiligheid van NR bij volwassenen met overgewicht en de veiligheid van dagelijkse NR zonder pterostilbeen inclusief effecten op LDL-C en bloedspiegels van HCY aan te pakken, hebben we een gerandomiseerde, 8 weken durende placebogecontroleerde studie met 3 doses uitgevoerd van NR bij volwassenen met overgewicht, maar verder gezonde volwassenen. Hier laten we zien dat eenmaal per dag doses van NR tot 1 gram per dag veilig en oraal beschikbaar zijn. Bloed NAD + was verhoogd bij proefpersonen op een dosisafhankelijke manier waarbij NAD + -niveaus 14% tot 114% verhoogde niveaus bereikten binnen 2 weken die aanhielden. We stellen ook vast dat dagelijkse hoge dosis inname van NR LDL-C of plasma HCY niet verhoogt.