Therapeutisch nut van Palmitoylethanolamide bij de behandeling van neuropathische pijn geassocieerd met verschillende pathologische aandoeningen: een casusreeks

Therapeutisch nut van Palmitoylethanolamide bij de behandeling van neuropathische pijn geassocieerd met verschillende pathologische aandoeningen: een casusreeks



Abstract : Palmitoylethanolamide (PEA), een endogeen vetzuuramide, is aangetoond te binden aan een receptor in de celkern - de peroxisoom-proliferator-geactiveerde receptor - en vervult een grote verscheidenheid aan biologische functies gerelateerd aan chronische en neuropathische pijn en ontsteking, zoals is aangetoond in klinische studies. Deze omvatten perifere neuropathieën zoals diabetische neuropathie, door chemotherapie geïnduceerde perifere neuropathie, carpaaltunnelsyndroom, ischiaspijn, osteoartritis, lage rugpijn, falend rugchirurgiesyndroom, tandpijn, neuropathische pijn bij een beroerte en multiple sclerose, chronische bekkenpijn, postherpetisch neuralgie en vaginale pijn. Waarschijnlijk vanwege het feit dat PEA een endogene modulator is, evenals een verbinding in voedsel, zoals eieren en melk, zijn er geen ernstige bijwerkingen gemeld, noch interacties tussen geneesmiddelen. Dit artikel presenteert een casusreeksen die de toepassing en mogelijke werkzaamheid en veiligheid van PEA beschrijven bij de behandeling van verschillende syndromen geassocieerd met chronische pijn die slecht reageert op standaardtherapieën.


K e ywords: endocannabinoïde, chronisch, neuropathie, chemotherapie, jeuk, polyneuropathie

Invoering

Chronische pijn en neuropathische pijn zijn indicaties waarvoor in de kliniek grote behoefte bestaat, en zoals Loeser het recentelijk dapper zei: "... het gebrek aan bewijs voor de resultaten van de meeste dingen die zorgaanbieders doen voor patiënten" is een van de grootste crises in pijnbeheer vandaag.

1: inderdaad, veel patiënten die lijden aan neuropathische aandoeningen hebben pijn die ongevoelig is voor bestaande behandelingen.

2: In deze context komt palmitoylethanolamide (PEA), een endogeen vetzuuramide, naar voren als een nieuw middel bij de behandeling van pijn en ontsteking. De compound werd in sommige landen al decennia geleden gebruikt, maar vanwege een gebrek aan inzicht in het werkingsmechanisme, interesseerde speen. Sinds de jaren negentig is de belangstelling opnieuw toegenomen door de ontdekking van de effecten ervan in veel verschillende dierparadigma's voor pijn en chronische ontsteking. Het is geclassificeerd als een voedsel voor medische doeleinden of als een voedingssupplement in verschillende Europese landen.

PEA heeft werkzaamheid getoond in veel verschillende preklinische diermodellen voor chronische en neuropathische pijn, en is vooral effectief bij het verminderen van pijn bij de mens in verschillende klinische onderzoeken bij verschillende pijntoestanden.

3: Het hoofddoelwit van PEA wordt gedacht aan de peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor alfa (PPAR-a).

4: Deze receptor is een regulator van gennetwerken die pijn en ontsteking beheersen

5: waarschijnlijk door het uitschakelen van de nucleaire factor-kappaB-signaalcascade, 4-7 een sleutelelement in de transcriptie van genen voor pro-inflammatoire mediatoren (cytokine, chemokinen, stikstofoxide). PEA heeft ook affiniteit voor cannabinoïde-achtige G-eiwit-gekoppelde receptoren GPR55 en GPR119.8 PEA kan ionkanalen (bijv. Kaliumkanalen) beïnvloeden die een rol spelen bij pijn.9 Verder kan PEA desensibiliseren transiënt receptorpotentieel kationkanaalsubfamilie V-lid 1 kanalen op sensorische neuronen.10,11

PEA-ontstekingsremmende werkingen die zorgen voor een vermindering van perifere en centrale sensitisatie worden gemedieerd via zowel neuronale als niet-neuronale cellen. De laatste omvatten glia (in het bijzonder microglia, wat de macrofagen van de hersenen zijn) evenals perifere en centrale mestcellen.12-15 Dit profiel van PEA kan dus zijn brede potentieel verklaren voor de behandeling van veel verschillende aandoeningen gerelateerd aan pijn en ontsteking.16

Op basis van deze kennis hebben we een aantal pijnbestendige patiënten geselecteerd en zijn begonnen met het toevoegen van PEA aan het analgetische behandelingsregime. Dit artikel presenteert zeven verschillende klinische gevallen, waarvan er zes een duidelijk gunstig effect van PEA vertoonden.

Case presentaties

Patiënt 1

Dit was een 61-jarige blanke man die leed aan uitgezaaide prostaatkanker. Sinds 1996 ontvangt hij hormoontherapie, estramustine, hyperthermie en experimentele dendritische celtherapie. In januari 2009 steeg zijn prostaatspecifieke antigeentelling tot 206 ng / ml, en hij leed aan benige metastasen in het lumbale en bekkengebied. Hij werd vervolgens behandeld met taxotere. Als gevolg van een terugval werd in oktober 2009 een experimenteel protocol met vijf kuren van de nieuwe chemotherapeutische verbinding sagopilon gestart. Polyneuropathische bijwerkingen kwamen voor na de tweede kuur met sagopilon; neuropathische pijn in zowel voeten als handen kwam naar voren en verhoogde in intensiteit, gekenmerkt door allodynie en hyperalgesie, hoewel de patiënt werd behandeld met tramadol en pregabaline (tot 300 mg / dag). In december 2009 werd de patiënt onderzocht bij onze instelling. Zijn pijnscore was 7/10 op de numerieke beoordelingsschaal (NRS), met perioden van piekpijn van 9.

Behandeling met PEA werd gestart: PEA 600 mg-tabletten tweemaal daags onafhankelijk van maaltijden. Dit behandelingsregime verminderde de pijn snel na 3 weken tot een gemiddelde NRS van 1-2. Op dit moment was het mogelijk om door te gaan met chemotherapie met doorgaande PEA-toediening. Het NRS van de patiënt bleef laag gedurende 3 maanden onder behandeling met methotrexaat. Medio 2010 werden de analgetica tramadol en pregabaline ingehouden en hij was stabiel met vrijwel geen pijn, en nam af en toe 500 mg paracetamol.


Patiënt 2

chirurgische ingrepen voor pijnlijke hernia (1980, 1991, 2004), inclusief een neurolyse in 2006 na een ski-blessure. Ondanks deze chirurgische ingrepen, heeft de patiënt vele jaren geleden aan ernstige chronische pijn met dysesthesie, brandwonden en hyperalgesie aan de billen en het rechterbeen. Electromyography (2009) vertoonde tekenen van denervatie in L5 van het rechterbeen. Klinisch waren er geen tekenen van motorische disfunctie, maar nam de gevoeligheid af en ontstond er dysesthesie in de binnengebieden van L5 op het rechterbeen. Er waren geen reflexafwijkingen. Behandeling met gabapentine veroorzaakte onverdraaglijke bijwerkingen voordat analgesie kon optreden. Diclofenac verminderde de pijn niet. Toen de patiënt in onze instelling werd onderzocht, klaagde hij over chronische pijnen en dyses- thesia, waarbij hij 7 scoorde op de NRS.

Behandeling met PEA werd gestart, 600 mg tweemaal daags. Binnen 3 weken daalde de pijn evenals de branderige sensaties en dysesthesie van NRS 7 naar 4 en bleef laag tot het laatste bezoek 1 maand later.


Patiënt 3

Dit was een 54-jarige blanke man die de afgelopen 7 jaar had geleden aan type II diabetes, met een behandelingsregime van metformine, glimepiride en liraglutide. Vanwege hypertensie, hypercholesterolemie en maagklachten kreeg de patiënt ook hydrochlorthiazide, een statine en losartan. De chronische neuropathische pijn, vooral prominent aan beide voeten, scoorde 6 op de schaal van Douleur Neuropathique 417 en 7 op de NRS. Zijn pijn werd gekenmerkt door brandende en vlijmende gevoelens en was grotendeels ongevoelig voor gabapinentine, duloxetine, capsaïcine crème, pregabaline en cannabis. Hij stopte vervolgens alle pijnstillende therapieën. Behandeling met PEA 600 mg-tabletten tweemaal daags en R-alfa-liponzuur (100 mg driemaal daags, een supplement uitgebreid onderzocht bij diabetes mellitus type II18-20) werd gestart en de pijn daalde tot NRS-score 3. Wanneer na 4 maanden de patiënt probeerde de dosis PEA terug te brengen tot 300 mg tweemaal daags, pijn nam binnen een week toe tot een NRS-score van 8. Dosering werd tweemaal verhoogd tot PEA 600 mg tabletten en binnen deze periode daalde de pijn weer tot 3-4. Vier maanden later was het mogelijk om de PEA-dosering opnieuw te verlagen naar 300 mg tweemaal daags, zonder verdere pijnstijging. In het volgende jaar traden recidieven van pijn op en was de behandeling met PEA 600 mg tweemaal daags in staat om pijn in een baseline NRS-score van 3 opnieuw te verminderen in ongeveer 10 dagen. Sindsdien is de patiënt stabiel en heeft hij PEA 300 mg tweemaal daags ingenomen. Opgemerkt moet worden dat PEA geen relevante affiniteit heeft voor de CB of de CB1 2 Dit was een 62-jarige blanke man gediagnosticeerd met falend rugchirurgiesyndroom en een geschiedenis van verschillende receptor, verklarend waarom deze patiënt een responder was op PEA terwijl een nonresponder over cannabis.


Patiënt 4

Dit was een 64 jaar oude blanke man die 8 jaar lang aan diabetes type II leed, behandeld met metformine. Neuropathische pijn in beide voeten begon in 2011. Hoewel de pijn werd behandeld met pregabaline (225 mg / dag) scoorde hij nog steeds NRS 6. We begonnen met het voorschrijven volgens ons protocol voor diabetespijnen, bestaande uit 2000 IE vitamine D, drie tijden

100 mg R-alfa-liponzuur en tweemaal daags PEA 600 mg, samen met een lokale crème tweemaal daags bestaande uit adelmidrol en capsaïcine (Algonerv). Na 3 weken voelde de patiënt veel beter, de pijn was verminderd van 6 naar 4 en alleen 's morgens was er nog steeds brandende pijn. Na 3 maanden behandeling was de pijn teruggebracht tot 1,5, hoewel de patiënt vergat het alfa-liponzuur te gebruiken. Hij kon volledige activiteiten hervatten als industrieel ontwerper en werkte met veel plezier aan een nieuwe machine.


Patiënt 5

Dit was een 66-jarige blanke man met chronische idiopathische axonale polyneuropathie, die een gemiddelde pijnscore van 8 op de NRS vertoonde. De diagnose werd ondersteund door elektromyografische analyse in 2011, die tekenen van een ernstige axonale neuropathie vertoonde, zonder enig teken van demyelinisatie. De klachten begonnen in 2000 met branden en tintelingen aan beide voeten. Neuropathische pijn begon na 10 mijl lopen en meer. Als een enthousiaste wandelaar begon hij zich erg geïrriteerd te voelen door de symptomen. Hij weigerde pijnstillers zoals amitriptyline en pregabaline te gebruiken vanwege de gevreesde bijwerkingen. We begonnen de behandeling met PEA volgens ons protocol en maand na maand nam zijn pijn af. Na

2-3 maanden was de pijn teruggebracht tot NRS 1-2 en kon de patiënt opnieuw lange afstanden afleggen.


Patiënt 6

Dit was een nog steeds zeer actieve 81-jarige blanke vrouw met 25 jaar vaginale klachten van lichen sclerose. Ze onderging in 2008 een gedeeltelijke vulvectomie vanwege een laesie die vulvaire intra-epitheliale neoplasie II vertoonde. Haar pijn fluctueerde van helemaal geen pijn tot een 7 op de NRS. Ze had ook een of meer laesies die kwamen en gingen en een zeer felle jeuk. Haar huisarts en verschillende gynaecologen en dermatologen adviseerden en schreven vaseline, vitamine E- en zinkzalven, triamcinolone acetenoide, verschillende andere lokale corticosteroïdzalven en verschillende lokale en systemische gistbehandelingen voor. Tegen het einde van 2010 was plassen erg pijnlijk geworden en kon ze niet meer fietsen. Haar gynaecoloog schreef een zeer sterk lokaal corticosteroïde, clobetasol, voor waarna de pijn verergerde tot 9-10 op de NRS. De patiënt werd wanhopig en vroeg om advies in onze kliniek. Ze kon haar fiets niet berijden en haar levenskwaliteit was ernstig aangetast. Ze begon met PEA volgens ons protocol, en in aanvulling op het orale PEA, hebben we een tweemaal daags lokaal vaginaal gel voorgeschreven dat een precursor van palmitoylethanolamide, adelmidrol (Saginil-gel) bevat. De volgende dag verdwenen de pijn en jeuk bijna. Ze begon opnieuw te fietsen. Ze gebruikte de gel afwisselend gedurende verschillende weken. De verbeteringen in pijn en jeuk duurden ongeveer zes maanden. Helaas, in de tweede helft van 2011, laesies verscheen weer. Een andere biopsie werd uitgevoerd en haar lichen sclerose was gevorderd tot vulva-carcinoom. Een radicale vulvectomie en selectieve inguinale lymfaden- tomie werden uitgevoerd. Histopathologisch onderzoek toonde geen metastase. Alle klachten waren weg.


Patiënt 7

Dit was een 80-jarige blanke vrouw met klachten van pijn in voeten en benen, lage rugpijn en paresthesie, evenals gevoelloosheid. De klachten begonnen 3 jaar eerder, toen elektromyografie tekenen van een lichte axonale neuropathie vertoonde. Geen teken van een stenose van het lumbale gebied was duidelijk door computertomografiescan en chronische idiopathische axonale polyneuropathie werd gediagnosticeerd. Vanwege haar hoge leeftijd wilde de patiënt geen amitriptyline en verwante verbindingen gebruiken. Haar pijnscore was 6,5 op de NRS; behandeling met lokale amitriptyline crème was niet effectief. PEA 600 mg tweemaal daags werd toegevoegd; er werd echter geen vermindering van pijn waargenomen. De toevoeging van andere voorgeschreven supplementen, zoals acetyl-l-carnitine, verminderde ook de pijn niet. Ze wordt gepresenteerd als een nonresponder. Een van de redenen hiervoor kan zijn gevorderde leeftijd gecombineerd met een niet-specifieke chronische pijn.

Discussie

Neuropathische pijn is een uitdaging om te behandelen en veel patiënten ervaren pijn die ongevoelig is voor bestaande behandelingen. Artsen starten gewoonlijk de behandeling van chronische neuropathische pijn met monotherapie. In dit protocol is de startdosering laag met de meeste beschikbare geneesmiddelen tot titratie, en vervolgens wordt, afhankelijk van de subjectieve respons, de dosering verhoogd tot het maximaal te verdragen. Wanneer monotherapie onvoldoende blijkt, volgen combinaties van verschillende farmacologische samenstellingen, die serotonine-noradrenalineheropnameremmers, tricyclische antidepressiva, anticonvulsiva, opioïden, natuurlijke en synthetische derivaten van cannabis en topische analgetica combineren.21-24 Tot nu toe was er echter geen consistente verbetering in de behandeling van neuropathische pijn is bereikt en recente klinische onderzoeken met oudere analgetica lijken zelfs een verminderde werkzaamheid te vertonen.25 Er is duidelijk een dringende behoefte aan nieuwe, innovatieve verbindingen die niet alleen effectief zijn, maar ook een gunstig profiel hebben in termen van bijwerkingen. effecten en interacties tussen geneesmiddelen. Niet alleen vertoont PEA deze kenmerken, maar de casusreeksen die hier worden gerapporteerd suggereren PEA's therapeutisch potentieel voor verschillende chronische en neuropathische pijntoestanden. In deze gevallen was PEA inderdaad - alleen of toegevoegd aan standaard pijnstillers - in staat om de pijn te verminderen

40% -80% vergeleken met basisscores op de NRS. De eerste PEA-geïnduceerde klinisch relevante pijnvermindering werd vaak gezien tussen week 1 en week 3. In sommige gevallen kwam de respons echter pas op na 5 weken behandeling. Af en toe, zoals in het laatste beschreven geval, vindt non-respons op PEA plaats.

PEA ter bescherming tegen chemotherapie-geïnduceerde pijnlijke polyneuropathie Chemotherapie-geïnduceerde neuropathische pijn (patiënt 1) moet in aanmerking worden genomen voor zowel de geassocieerde invaliditeit als disruptie, maar ook om de chemotherapie zelf te optimaliseren. Onlangs werd het effect van PEA op pijn en zenuwfuncties bij patiënten met door chemotherapie geïnduceerde pijnlijke neuropathie onderzocht.26 Kort samengevat, 20 patiënten die een behandeling met thalidomide plus bortezomib voor multipel myeloom ondergingen kregen 300 mg PEA tweemaal daags gedurende 2 maanden, te beginnen na chemotherapie- geïnduceerde neurotoxiciteit werd vastgesteld. Hoewel geen enkele variabele weer normaal werd, verbeterde de pijn en alle neurofysiologische metingen - het beoordelen van Aα-, Aβ- en Aδ-vezels - aanzienlijk. Deze resultaten suggereren een mogelijk neuroprotectief effect van PEA op gemyeliniseerde zenuwvezels. Belangrijk is dat gelijktijdige PEA-behandeling het handhaven van een chemotherapeutische dosis mogelijk maakte zonder verdere verslechtering van zenuwfuncties. Het vermogen om chemotherapie voort te zetten bij patiënten die lijden aan neuropathische pijn, in plaats van de therapie te stoppen of te verminderen, zou ook duidelijk een positieve invloed hebben op de overlevingskansen. Een multicenter dubbelblinde studie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van PEA bij door chemotherapie geïnduceerde neuropathische pijn is momenteel in uitvoering.


PEA-behandelingsschema

We hielden vast aan een gestandaardiseerd doseringsregime van PEA in gevallen van neuropathische pijn, onafhankelijk van de etiologie of pathogenese, beginnend met tweemaal daags sublinguaal PEA 600 mg, voor snelle absorptie en om first-pass-effecten te voorkomen. Na

Na 10 dagen stapten we over op tabletten van 600 mg PEA tweemaal daags en als de pijn voldoende was verminderd, werd de dosis verlaagd tot 300 mg tweemaal daags. We hebben dit behandelschema ontwikkeld

na het behandelen van honderden neuropathische pijnpatiënten. Op basis van onze klinische ervaring, stellen we de hypothese dat het starten met de sublinguale vorm van PEA gedurende ten minste 10 dagen kan helpen om snel voldoende therapeutische niveaus van PEA te bereiken. Dit is natuurlijk nooit onderzocht en is slechts een klinische indruk. Na de eerste fase van 10 dagen kan de behandeling met normale tabletten beginnen. Vanwege de first-pass effecten kan de biobeschikbaarheid van de tabletten iets minder zijn in vergelijking met de sublinguale vorm. Formele farmacokinetische en biologische beschikbaarheidstudies ontbreken echter.


PEA als onderdeel van multimodale farmacotherapie

In onze casusreeksen leidden combinaties met reguliere analgetica niet tot interacties tussen geneesmiddelen en in alle zeven patiënten was de PEA-verdraagbaarheid uitstekend. Omdat alle patiënten behandelingsresistent waren tegen eerdere analgetica, nemen we aan dat de goede klinische respons meer is dan alleen de placebo. Tot op heden hebben we in onze kliniek ongeveer 1000 patiënten behandeld die leden aan neuropathische pijn met PEA, soms als monotherapie, maar meestal gecombineerd met actuele pijnstillende crèmes bestaande uit amitriptyline (5% en 10%), racemisch ketamine (10%), baclofen ( 5%), of gabapentine (10%) 27-29 Behandelingsduur varieerde van enkele weken tot 2 jaar. Combinatie van PEA met pijnstillers zoals tramadol, pregabaline, gabapentine en duloxetine in onze handen heeft nooit tot ongemak of ongunstige interacties geleid. De combinatie van PEA, soms met andere supplementen zoals alfa-liponzuur en actuele pijnstillende crèmes, resulteert in voldoende tot goede pijnvermindering bij neuropathische pijnpatiënten, zonder ernstige bijwerkingen en met een goede verdraagbaarheid. De enige bijwerkingen van PEA die we hebben gezien, hadden te maken met een gevoel van zwaartekracht in de maag nadat de tabletten waren ingenomen en zelden gastro-intestinale stoornissen en diarree na de sublinguale PEA-formulering, hoogstwaarschijnlijk vanwege de aanwezigheid van sorbitol als zoetstof. Deze bijwerkingen waren zelden een reden om de behandeling te stoppen. Het feit dat PEA een endogene modulator is en geen synthetische molecule, samen met het feit dat PEA voornamelijk werkt via de PPAR-α-receptor en niet, voor zover we weten, via de PPAR-γ-receptor (ook bekend als de glitazonreceptor) ), verklaart de afwezigheid van bijwerkingen die bekend zijn voor verbindingen zoals glitazon en ploglitazon.

Veelbelovende resultaten voor PEA zijn gerapporteerd in verschillende klinische onderzoeken waarin de verbinding werd geëvalueerd op werkzaamheid en veiligheid. In een centrale gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie met 636 patiënten met ischiaspijn, werd een significant en klinisch relevant analgetisch effect gedocumenteerd voor 300 mg en 600 mg PEA.30 Vergelijkbare resultaten

werden verkregen in een gerandomiseerde klinische studie met 85 chronische sciatische patiënten.31 De kwaliteit van leven en functionaliteit gerelateerd aan de rug verbeterden significant in het voordeel van de PEA-groepen in beide onderzoeken. Verschillende kleinere studies die het effect van PEA in andere pijntoestanden evalueerden, toonden ook veiligheid en werkzaamheid.32-36 Tot op heden zijn meer dan 20 positieve klinische onderzoeken met PEA in detail gepresenteerd en beoordeeld, met in totaal bijna 2000 behandelde patiënten.3 Er zijn geen neveneffecten gemeld en er zijn ook geen schadelijke interacties tussen geneesmiddelen.3 In een recente case-serie van ernstige centrale neuropathische pijn in King Charles-spanielen verminderde PEA ook pijn en ontsteking van de ogen. Dit ondersteunt duidelijk de pijnstillende en de ontstekingsremmende eigenschappen van PEA. PEA kan dus een veelbelovende toevoeging zijn aan ons analgetisch regime voor de behandeling van zowel de mens als voor gezelschapsdieren, met potentieel voor een goede verdraagbaarheid. Wereldwijd zijn meer dan 800.000 patiënten behandeld met PEA, de meeste in Italië en Spanje, met een aantal in Nederland, Duitsland, het VK, Canada en de VS, en er zijn geen ernstige bijwerkingen gemeld (Epitech, gegevens over het dossier).

Conclusie

PEA is een veelbelovende toevoeging aan ons therapeutisch arsenaal voor neuropathische pijn, met potentieel voor een goede verdraagbaarheid en een lage neiging tot bijwerkingen.